抗腫瘤治療與心血管疾病關系的研究進展

馬 越 周玉杰

心血管疾病和腫瘤是全世界人口死亡的主要原因，提高預防和治療水平已成為世界衛生組織的主要工作重點。近年來，腫瘤早期篩查和治療有了顯著進步，伴隨著人口老齡化進程，腫瘤的發病率正呈現出逐年增長的趨勢。腫瘤患者接受抗腫瘤治療后可能出現的健康問題更多地被關注，除了腫瘤復發或轉移的風險外，心血管疾病、全身功能衰退和心理障礙也是腫瘤科醫生、心血管醫生和老年科醫生更加關注的問題。本文綜述了腫瘤患者接受藥物治療及放射治療后對于心血管疾病發生、發展影響的研究進展。

1.藥物治療與心血管疾病

腫瘤患者接受藥物治療后可誘發多種心血管疾病，藥物治療對于血管系統的損傷可表現為冠狀動脈和外周循環受累，對于心肌細胞的損傷表現為心功能不全、心律失常等[1]。除全身藥物治療外，免疫治療已成為近年來腫瘤治療的熱點領域，特別是在黑色素瘤的治療中效果不凡[2]。在心血管并發癥上，個別病例報道提示，程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)抗體免疫治療后導致自身免疫性心肌炎[3]。靶向治療如抗人表皮生長因子2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)靶向藥物及抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)靶向藥物等也存在著不同程度的心血管毒性。

(1)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 藥物治療引起的缺血性心臟病與不同種類抗腫瘤藥物有關，見表1[4]。抗腫瘤藥物導致心肌缺血或心肌梗死的最常見病因是冠狀動脈痙攣[5-6]。

貝伐單抗等抗VEGF靶向藥物可引起內皮細胞凋亡。接受貝伐單抗治療的患者心絞痛或心肌梗死的發生率為1.5%，嚴重心血管事件的發生率為1.8%[7]。貝伐單抗治療后發生動脈血栓事件被認為是由于其抗血管內皮生長因子的活性，降低內皮細胞對創傷的修復能力，進一步暴露內皮組織[8]。

表1 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關的抗腫瘤藥物

酪氨酸激酶抑制劑可誘發動脈粥樣硬化。帕納替尼靶向治療慢性粒細胞白血病和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病的研究表明，心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病的發病率分別為2.2%、0.7%和1.6%[9]。在一項關于尼洛替尼引發缺血性心臟病的大規模研究中，無動脈粥樣硬化危險因素的患者在抗腫瘤藥物治療后冠心病、腦血管病、外周血管疾病及肺栓塞的發生率為2%[10]。此外，接受尼洛替尼治療的患者出現嚴重血管狹窄需要血運重建術的比率較高[11]。

(2)心功能不全 藥物治療誘導的心功能不全是一種比較常見的并發癥，對患者的生活質量有著嚴重的影響[12]。蒽環類藥物可引起心肌細胞的不可逆損傷[13]，而非蒽環類藥物治療停止后則表現出可逆的左心功能不全[12]。

蒽環類藥物的心血管毒性多表現在治療1年后[14]，如果患者表現為明顯的心功能不全且對藥物治療的反應性差，則多在2年內死亡[15]。如果在首次發現左心功能不全時立即進行治療，左心功能可能具有可逆性[14]。非蒽環類藥物可能會加劇其他藥物潛在的心血管損傷，一項隨機對照實驗在蒽環類藥物的基礎上增加曲妥珠單抗，7年后增加曲妥珠單抗組患者左心室射血分數下降10%、心功能不全、心血管死亡的發生風險為4%，對照組為1.3%，所有左心室射血分數下降的患者中，多數在12個月內恢復到基線水平[16]。

(3) 高血壓 腫瘤患者接受藥物治療后可廣泛引起高血壓，通常與抗血管內皮生長因子類藥物的應用有關[17]。隨著藥物類型和給藥方式的不同，抗血管內皮生長因子類藥物引起的高血壓發生率在11%～43%之間[17]。77項III期和IV期隨機對照試驗的結果表明，以抗血管內皮生長因子為基礎的抗腫瘤藥物導致高血壓和惡性高血壓的風險較高，血壓>180/110mmHg(1mmHg=0.133kPa)的OR值分別為5.28(95%CI：4.53～6.15)和5.59(95%CI：4.67～6.69)[18]。盡管目前尚無這些患者的遠期預后結果，但建議及時降壓治療，以減少遠期并發癥的出現[1]。

除了抗血管內皮生長因子類藥物外，順鉑的應用也與高血壓有關，特別是在睪丸癌患者中。在對990例睪丸癌的20年隨訪研究中，單純順鉑藥物治療及聯合放射治療均顯著增加高血壓用藥，OR值分別為3.1(95%CI：1.9～5.2)及3.7(95%CI：1.6～8.9)，單純放射治療治療不會增加高血壓的患病風險[19]。

2.放射治療與心血管疾病

放射治療是近五成腫瘤患者接受的抗腫瘤治療方式[20]，動物實驗的研究結果表明，放療所致心血管損傷可能的病理生理機制是微血管損傷及加速動脈粥樣硬化，進而導致冠狀動脈管腔狹窄[21]。放療幾乎對整個心血管系統都有影響，但主要累及近端主動脈、冠狀動脈、瓣膜、心包和傳導系統[22]。

(1) 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 放療和缺血性心臟病之間的關聯一直存在爭議。荷蘭一項回顧性隊列研究對1965年至1995年間2 524例接受放療的霍奇金病患者進行了調查，結果顯示，冠狀動脈疾病的40年累積發病率為23%(95%CI：21%～25%)，在該隊列中，大多數患者發生了不止一次心血管事件，其中充血性心力衰竭是最常見的次要診斷[23]。一項大樣本的病例對照研究對1958年至2001年間，2 168例接受放療的乳腺癌患者進行了報道，左側和右側放療對心臟的平均放射劑量為6.6 Gy和2.9 Gy，與右側放療患者相比，左側放療患者的缺血性心臟病的發生率明顯提高，主要心血管事件的風險呈線性增加[24]。

放療患者即使存在嚴重的冠狀動脈疾病，也可以在相對較長的時間內保持無癥狀，所以心臟猝死可能是首發臨床表現[25]。因此，腫瘤患者在接受胸部放療后5～10年應開始進行冠狀動脈疾病的篩查，在對影像學檢查的選擇時應考慮放射因素[21]。

(2) 心臟瓣膜病 心臟瓣膜病是腫瘤放射治療的常見并發癥。一項大型病例對照研究入選1965年至1995年間，1 852例接受放療的霍奇金病患者，在放射劑量為30 Gy時，各種心臟瓣膜病的30年累積發病率為3%，而在放射劑量>40 Gy時，上述比率增加至12.4%[26]。對霍奇金病患者的常規分期和治療中，行脾切除術治療者罹患心臟瓣膜病的相對風險為 2.3(95%CI：1.3～4.3)，說明炎癥因子和射線在放療誘發的心臟瓣膜病中起到相似的病理生理作用[26]。一項關于淋巴瘤的多種治療方式研究顯示，近20%的患者治療后出現輕度的瓣膜受累，危險因素包括放射劑量>30 Gy等[27]。

放療誘發的心臟瓣膜病在射線暴露1年內即可通過超聲心動圖發現，早期表現為二尖瓣和主動脈瓣短縮[28]。10～20年后，瓣葉逐漸纖維化導致反流和瓣膜狹窄。

(3)心包疾病 急性心包炎是早期放療后最常見的心血管并發癥，通常在4周內出現[22]。隨著放療技術的不斷進步、心臟保護措施的開展，急性心包炎已相對罕見，大多數并發癥在10～20年后出現[1]。

大多數患者放療后會出現無癥狀性心包積液。放療后超過2年出現的心包積液需除外其他致病因素，如感染、心功能不全、癌性心包炎等[22]。此外，放療后心包并發癥的出現標志著嚴重的縱隔暴露，應積極篩查其他心血管并發癥[29]。

(4) 心律失常 許多放射治療后的腫瘤患者存在各種類型的心律失常。在室內傳導阻滯中，以右束支傳導阻滯更為常見，其可能的原因是距放射源更近[22]。此外，乳腺癌患者接受左側放療6個月后，心電圖表現為T波倒置的比例為45%。一項對于1982年至2005年間，44 423例早期乳腺癌患者放療后的長期隨訪研究顯示，發生心臟電傳導異常或嚴重室性心律失常的風險沒有明顯增加[30]。

3. 小結與展望

在過去的幾十年里，腫瘤早期篩查和治療方面取得了重大進展，為腫瘤患者的預后帶來了明顯改善。然而，抗腫瘤治療會帶來長期的心臟及全身血管疾病[31]，需要早期識別心血管并發癥，以便在高危心血管疾病患者中進行早期的預防性治療。目前腫瘤心臟病學相關的前瞻性研究證據仍缺乏，抗腫瘤治療的飛速進展，未來的研究將繼續緊密圍繞抗腫瘤治療，特別是新型免疫治療及靶向藥物治療引起心血管疾病的臨床特點及防治措施，對于發生抗腫瘤治療后心血管并發癥的危險因素應進一步分層，發現高危預測篩選因素，通過多學科的努力，改善抗腫瘤治療患者的心血管遠期預后。