聯合中性粒細胞/淋巴細胞比值和C-反應蛋白與急性心肌梗死患者心血管不良事件發(fā)生關系的研究

柳江海 關 欣

現有的研究表明，炎癥反應在動脈粥樣硬將化的不穩(wěn)定性改變和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的病程進展中起到重要的作用[1]。在與CVD相關的各種炎癥指標中，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)已被認為與CVD的不良預后密切相關[2]。在臨床上，NLR的檢測相對容易，NLR比值升高是急性冠狀動脈綜合征患者死亡風險增加的重要預測指標，也是冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft,CABG)后心房顫動的預后不良的預測指標[3]。CRP也是一種炎性標志物，被認為是冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者發(fā)生心血管不良事件的危險因素[4]。盡管NLR和CRP可作為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的不良預后的潛在預測因子，但目前尚無研究證實NLR和CRP的聯合應用在預測AMI不良預后中價值，而聯合應用NLR和CRP可能會提高對伴有多種合并癥的AMI患者的預后預測能力。已有研究表明，在其他疾病如惡性腫瘤中，NLR和CRP的聯合應用能夠增加對患者生存的預測敏感性[5]。因此本研究主要探討NLR和CRP的聯合應用是否與AMI患者的臨床預后相關，并且探討其預測AMI患者在經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療后遠期不良事件發(fā)生的價值。

資料與方法

1.研究對象 本研究回顧性納入了2011年1月至2014年期間，所有在我科成功接受PCI的AMI患者，收集患者一般臨床資料和心血管相關指標，包括血壓、脈率、Killip分級、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。患者的排除標準包括：①80周歲以上；②伴有全身性疾病、惡性腫瘤、炎癥性疾病、急性傳染病、嚴重腎臟疾病(血肌酐≥884 μmol/L)或肝臟疾病；③服用升白細胞藥物的患者。心電圖上表現為持續(xù)性的ST段抬高、且伴有心肌壞死相關血清標志物升高的診斷為ST段抬高性心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)[6]。伴有相應臨床癥狀(胸部不適或類心絞痛癥狀)、但心電圖無ST段抬高、主要表現為心肌壞死相關血清標志物升高的診斷為非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)[7]。

2.隨訪終點指標 本研究觀察的終點指標是患者經PCI術后24個月內出現心腦血管主要不良事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)，包括全因死亡、心源性死亡、再發(fā)AMI、再次血運重建治療、冠狀動脈支架內血栓形成和腦卒中。全因死亡定義為任何原因的死亡，而心源性死亡定義為因心臟原因或突發(fā)猝死的死亡。腦卒中的診斷根據出血研究協會(bleeding academic research consortium，BARC)的診斷標準[8]。再次血運重建包括所有的冠狀動脈手術，如靶血管血運重建、靶病變血運重建等。

3.實驗室檢查 患者入院后行PCI術前進行外周血血常規(guī)、肝功能(天冬氨酸轉氨酶AST和丙氨酸轉氨酶ALT)、血脂相關指標(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、血清葡萄糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐、CRP等檢測。根據血常規(guī)中的中性粒細胞和淋巴細胞的比值計算NLR。

4.統(tǒng)計學分析 本研究采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數±標準差(正態(tài)分布)或中位數(M)及四分位數間距(P25P75)表示(非正態(tài)分布)，采用方差分析及秩和檢驗；計數資料以絕對值和百分比表示，采用χ2檢驗比較差異性。Pearson相關系數(r)用于判斷NLR與CRP的相關性。受試者工作特征ROC曲線及AUC曲線下面積用于界定NLR和CRP的閾值，并根據此閾值對患者進行分組。以單因素和多因素Cox回歸模型評估影響AMI患者不良預后的獨立危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.NLR和CRP的閾值界定 本研究共納入了438例PCI治療的AMI患者，中位隨訪時間為26(18，34)個月，其中有57例患者在2年內失訪，失訪率為13.0%。因此本研究對完成2年隨訪的381例患者(87.0%)進行回顧性研究，381例患者的平均年齡為(61.5±5.0)歲，男性患者290例(76.1%)、女性患者91例(23.9%)。為了對患者以NLR和CRP指標進行分組，根據是否發(fā)生全因死亡對NLR及CRP水平進行ROC曲線分析以界定NLR和CRP的閾值(圖1)。NLR的閾值為6.30(AUC=0.761，P=0.002)，CRP的閾值為0.76(AUC=0.703，P=0.016)，Pearson相關性分析提示NLR與CRP呈正相關(r=0.620，P<0.001)。根據NLR和CRP的閾值將381例患者分別分為四組：低NLR/低CRP(NLR≤6.30，CRP≤0.76mg/L，n=249)、低NLR/高CRP(NLR≤6.30，CRP>0.76mg/L，n=84)、高NLR/低CRP(NLR>6.30，CRP≤0.76mg/L，n=23)和高NLR/高CRP(NLR>6.30，CRP>0.76mg/L，n=25)。

表1 四組患者的基線資料比較

2.各組患者的基線資料比較 結果提示,高NLR/高CRP組患者的LVEF、Killip分級、包括CPR、NLR、血肌酐等在內的實驗室檢查指標與其他三組患者差異有統(tǒng)計學意義，并且合并糖尿病、吸煙病史患者的比例也高于其他三組患者(表1)。

3. PCI術后不良事件發(fā)生率評估 各組患者PCI術后24個月內的主要不良事件的發(fā)生情況，與其他組患者相比，高NLR/高CRP組患者全因死亡率(44.0%)、心源性死亡率(24.0%)和MACCE發(fā)生率(44.0%)明顯高于其他組患者(P值分別為<0.001、0.007和0.007)。

4.影響患者不良事件發(fā)生的危險因素分析 通過單因素及多因素Cox回歸分析，合并糖尿病(HR=3.984，95%CI：2.103～6.832，P<0.001)、較低的LVEF(HR=0.924，95%CI：0.895～0.974，P<0.001)、高NLR >6.3(HR=4.245，95%CI：1.294～9.141，P=0.004)、高CRP >0.76(HR=2.706，95%CI：1.055～6.936，P=0.038)和NLR >6.3且CRP >0.76(HR=23.412，95%CI：9.241～45.214，P<0.001)是AMI患者在PCI介入術后24個月內出現全因死亡的危險因素(表3)。對于影響患者MACCE發(fā)生的危險因素分析，僅有合并糖尿病(HR=2.631，95%CI：1.673～4.341，P<0.001)、較低的LVEF(HR=0.650，95%CI：0.429～0.873，P=0.017)和NLR >6.3且CRP >0.76(HR=1.936，95%CI：1.366～3.278，P=0.003)是AMI患者在PCI介入術后發(fā)生MACCE的危險因素(表4)。

表2 四組患者PCI術后24個月內的不良事件發(fā)生情況[n(%)]

表3 影響患者全因死亡的危險因素分析

表4 影響患者MACCE發(fā)生的危險因素分析

圖1 NLR和CRP的ROC曲線

討 論

由于機體炎癥反應狀態(tài)與心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展密切相關，對于尋找血清炎癥標志物用于預測AMI患者不良事件發(fā)生具有的重要的臨床價值[9-10]。盡管目前已經證實了NLR的升高或CRP的升高與AMI患者的不良預后相關，但目前尚無研究證實聯合應用NLR和CRP指標對AMI患者預后的預測價值。由于NLR和CRP指標可通過常規(guī)實驗室檢查獲得，對急性胸痛患者就診的短時間內即可得到結果，因此相比較于其他心肌梗死特異性標志物而言，NLR和CRP對AMI患者預后的早期評估價值更高。

NLR的升高與AMI患者發(fā)生心臟不良事件發(fā)生風險增加密切相關[11]。在心肌急性損傷中，中性粒細胞反應性增生并通過髓蛋白水解酶、活性氧和花生四烯酸衍生物等的釋放來導致粥樣硬化斑塊破裂并加劇炎癥反應程度[12]。同時，由于急性心肌梗死時機體免疫功能的受損、炎癥反應引起的細胞凋亡等可導致外周血循環(huán)淋巴細胞的減少，繼而引起NLR的升高。NLR反映了血液中中性粒細胞與淋巴細胞的平衡點[13]，因此NLR的升高反映了機體炎癥反應程度加重[14]，也是心肌梗死危險分層的最強有力的炎性預測指標[15]。CRP也是反映機體炎癥狀態(tài)的血清標志物，對AMI患者的預后具有較高的預測價值[16]，這可能與CRP的升高和急性炎癥反應導致的冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性增加的相關性有關[17]。NLR和CRP均反映了機體的炎癥反應狀態(tài)，本研究證實NLR的升高和CRP的升高具有較強的正相關性，提示NLR和CRP的聯合應用能夠提高對患者預后的診斷價值。

PCI介入術后24個月內的全因死亡和主要心腦血管不良事件是本研究的主要終點隨訪時間，NLR升高且CRP升高是AMI患者PCI介入術后24個月內出現全因死亡的獨立危險因素。盡管本研究中NLR和CRP的閾值是以PCI介入術后24個月內全因死亡的發(fā)生來進行界定，但多因素回歸分析證實該NLR和CRP閾值對MACCE的發(fā)生也具有較高的診斷預測價值。

綜上所述，NLR和CRP的同時升高是AMI患者PCI介入術后遠期內發(fā)生心血管不良事件的獨立危險因素，聯合NLR和CRP指標能夠有效預測AMI患者的遠期預后。