降鈣素原與穩定性冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化的關系探討

李秋敏 王再生 李元玲 林桂香

冠狀動脈粥樣硬化負荷經常使用血管內超聲(intravenous ultrasound，IVUS)和SYNTAX評分(SXs)來測量[1]。SYNTAX評分能用于確定冠狀動脈粥樣硬化的程度和復雜性[2]。自SYNTAX試驗以來，很多研究已經證實SXs是不同類型冠心病患者的不良心血管事件以及短期和長期不良預后的獨立預測因子[3]。研究證實[4]：冠狀動脈粥樣硬化的進展是動態炎癥過程，而炎癥標志物有可能反映冠狀動脈粥樣硬化的程度。降鈣素原(procalcitonin,PCT)已被引入作為判斷重癥感染預后的標志物，而且血清PCT水平升高與不良臨床事件相關[5]。鑒于PCT在炎癥反應中的作用以及炎癥在冠心病(coronary artery disease，CAD)發病機制中的關鍵作用，我們設想PCT水平是否也與冠狀動脈粥樣硬化負荷有關。近期有研究發現，PCT與急性冠狀動脈綜合征患者的動脈粥樣硬化程度相關[6]。然而，PCT與穩定性CAD患者冠狀動脈粥樣硬化負荷的關系尚未得到研究。因此，我們通過檢測穩定性冠心病患者血清PCT水平并探討與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的關系。

資料與方法

1.一般資料 從2014年1月至2016年12月間，我院老年病科及心血管內科行冠狀動脈造影檢查的患者共 755例。排除急性冠狀動脈綜合征行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，嚴重的腎功能不全(腎小球濾過率估計值[eGFR]<30 mL·min-1·1.73m-2)，惡性腫瘤和有活動或慢性炎性，以及自身免疫性疾病患者。由于SYNTAX評分適用于經血管造影分析證實為天然的冠狀動脈，所以先前冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft，CABG)的患者也被排除在研究之外，總共排除355例患者。因此，本研究連續納入了400例明確診斷CAD患者，其直徑≥1.5mm的冠狀動脈直徑狹窄≥50%。高血壓被定義為在兩種不同時間測量的血壓超過140/90mmHg (1mmHg=0.133kPa)，或在長期使用抗高血壓藥物治療的患者。本研究由我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

2.應用SYNTAX評分算法系統來計算穩定性冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化負荷。每個冠狀動脈病變血管直徑狹窄至少50%，血管直徑至少1.5mm，才納入計分。根據積分，患者分為：低SXs(<23分)組和高SXs(≥23分)組。

3.所有患者至少空腹8h以上再進行血液樣品留取，并測定TC，TG，LDL-C和HDL-C，空腹血糖，腎功能、hs-CRP及血常規等。在心臟導管插入時再抽取血樣，用于分析PCT水平并在室溫下靜置30min后，離心20min鐘。采用VIDAS? Brahms?免疫分析儀，試劑采用法國Bio Merieux公司，來檢測PCT血清水平，參考值為0.05 ng/mL。所有患者均使用Vivid 3(GE Healthcare)超聲心動圖儀進行心臟彩超檢查，并采用辛普森(Simpson)法測量左心室射血分數(LVEF)。

4.統計學方法 所有的統計分析均采用SPSS 22.0。通過Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗測試數據的分布正態性。正態分布計量資料以均數±標準差表示。兩組間連續變量的比較，正態分布數據采用t檢驗，非正態分布的采用曼-惠特尼 U檢驗。非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示。計數資料以頻數或百分比表示。分類變量比較時采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗。皮爾森相關系數用于評價連續變量之間的關系強度，Spearman相關分析用于非連續變量和分類變量的關系強度。受試者工作特征(ROC)曲線分析，以確定PCT的最佳截點值，并評價PCT對區分高、低的SXs患者的預測價值。對單因素分析有意義的變量進行校準后，再應用多元Logistic回歸分析探討PCT水平對高SXs風險的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本臨床特點和冠脈造影結果 400例穩定性心絞痛患者加入研究，研究對象的平均年齡為(62.8±10.6)歲，其中男性204例，占63.8%。高SXs評分的患者男性比例更高，差異無統計學意義(P=0.057)。高SXs評分患者中吸煙人數明顯比低SXs評分組多，其他傳統危險因素(糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、家族史、CAD史、腦卒中史)均沒有差異見表1。高SXs評分組LVEF較低，而多支血管病變和慢性全部閉塞的患病率明顯更高，這些患者的PCI支架置入率也較低。高SXs組血清PCT水平(中位數0.049和IQR 0.033～0.072μg/L)明顯高于低SXs組(中位數為0.029和IQR 0.020～0.042μg/L，P<0.001)。高SXs評分組血肌酐，TG和hs-CRP水平也顯著高于低SXs評分患者。對于既往治療的藥物，兩組間差異無統計學意義(表2)。

2.ROC曲線分析顯示 PCT用于預測高SXs的截點值為0.0335μg/L(AUC：0.753,95%CI：0.693～0.813，P<0.001，敏感度：72.5%，特異性：61.3%)(圖1)。血清PCT水平與SXs顯著正相關(r=0.349，P=0.003)。PCT也與hs-CRP正相關(r=0.389，P<0.001)。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 兩組患者生化參數

圖1 降鈣素原預測高Syntax積分的ROC曲線

3.多變量分析 LVEF，男性和肌酐無明顯意義，而血清PCT(>0.0335μg/L)(OR=3.021,95%CI：1.492～6.097，P=0.002)，目前吸煙(OR=2.237, 95%CI: 1.097～4.566,P=0.027),TG(OR=1.005,95%CI：1.002～1.008，P=0.001)和hs-CRP(OR=1.119, 95%CI:1.019～1.228,P=0.018,表3),是高SXs的預測因子(表3)。

表3 穩定性冠狀動脈疾病患者高Syntax評分的單變量和多變量預測因子

討 論

在本研究中我們發現，血清PCT水平與穩定性冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化負荷呈顯著正相關，血清hs-CRP水平也與SXs評分呈正相關。因此，血清PCT濃度可能是穩定性冠心病患者中冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度和復雜性的新型預測生物標志物。

冠狀動脈疾病是全球死亡的主要原因之一，目前被定義為冠狀動脈血管壁的慢性炎癥過程，其構成心血管疾病的基本病理變化[7]。因此，影響這一過程的一些生物標志物可能會反映冠狀動脈粥樣硬化負荷。雖然與CAD相關的各種生物標志物種類較多，但只有極少數有預測CAD的嚴重性和復雜性的價值[8]。因此，需要更多的研究來探索CAD的冠脈粥樣硬化負荷的新型生物標志物。SXs是一種可用的在線工具，被廣泛用于評估CAD的冠脈粥樣硬化負荷[9]。有研究證實了SXs評分和炎癥之間的密切關系，高SXs評分是冠狀動脈粥樣硬化負荷的標志物，其可能與不良心臟事件和不良預后相關[10]。

PCT已經被引入作為心血管疾病炎癥的新興標志物[11]。此外，血清PCT濃度升高是CAD患者心血管死亡率的預測因子[12]，而且還與CAD和外周動脈疾病患者的動脈粥樣硬化程度相關[13]。在以前的研究中，我們發現血清PCT水平與ACS患者接受急診PCI中造影劑引起的急性腎損傷的風險獨立相關[14]。在最近發表的一項研究中， STEMI患者行PCI后，PCT水平的增加與無復流有關[15]。越來越多的證據將PCT與動脈粥樣硬化和心血管預后聯系起來。Barton等研究發現：血清PCT水平是急性冠脈綜合征患者高SXs評分的獨立預測因子[16]，但在此研究中，穩定性心絞痛患者未納入。據我們所知，這項研究是第一個評估穩定CAD患者血清PCT水平與冠狀動脈粥樣硬化負荷之間關系的研究。在我們的穩定性冠心病患者中，PCT和SXs之間存在強烈的正相關性。因此，我們認為穩定性冠心病患者血清PCT濃度升高可能對高SXs評分有一定預測作用。

血清PCT與冠狀動脈粥樣硬化負荷之間關系的機制可能由激活的炎癥狀態來解釋，其對動脈粥樣硬化的進展起關鍵作用。研究表明，PCT在單核細胞粘附和遷移過程中起重要作用，并且對膿毒癥患者的誘導型一氧化氮合酶基因表達具有刺激作用，代表動脈粥樣硬化過程的關鍵特征[17]。PCT作為化學引誘物，最初產生于相互粘附的單核細胞中，隨后能夠聚集更多的實質細胞用于進一步的PCT生產[18]。PCT的mRNA通過外周血單核細胞表達，再依靠脂多糖直接刺激后再間接刺激細胞因子白介素-1β，白介素-2，白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的產生，而這些炎性因子在動脈粥樣硬化過程中也起關鍵作用[19]。在本研究中，我們發現PCT和hs-CRP水平在穩定性冠心病患者中與動脈粥樣硬化負擔獨立且正相關。

總而言之，我們推測，在高動脈粥樣硬化負荷的患者中，缺血和炎癥過程可能導致PCT的產生，而對于慢性穩定性冠心病患者，血清PCT與SXs評分呈正相關。因此，較高的PCT水平可能會提示預后較差。