藥物洗脫支架置入術后再發(fā)支架內(nèi)血栓患者的危險因素分析

周 闊 呂樹錚 宋現(xiàn)濤 柳 弘 田晉帆 崔孔勇 閆云峰 陳凌霄 秦 政

藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)較金屬裸支架(bare metal stent, BMS)能有效降低支架內(nèi)再狹窄率和靶血管血運重建率，但同時因內(nèi)皮化延遲、晚期支架貼壁不良[1-2]等原因，支架內(nèi)血栓形成(stent thrombosis, ST)的風險亦顯著增加。ST是支架置入術后最嚴重的并發(fā)癥，30d病死率10%～25%[3-5]，而復發(fā)率可達10.9%～24.0%[5-8]，嚴重影響患者預后，目前國內(nèi)外對于ST的發(fā)病機制研究較為透徹，但鮮有針對再發(fā)支架內(nèi)血栓(recurrent stent thrombosis, rST)的文獻報道，其危險因素尚不明確。本研究旨在分析DES置入術后發(fā)生rST患者的臨床特征，探討其相關因素以避免血栓事件的再次發(fā)生。

資料與方法

1.研究對象及分組 回顧性分析我院2013年1月至2016年12月間, 接受DES置入術患者的臨床資料，總計40 935例，入選經(jīng)冠狀動脈造影證實的ST患者84例，根據(jù)0.5～56個月隨訪的結果，將再次發(fā)生ST的患者11例作為實驗組(rST組)，其余73例患者作為對照組。

2.研究方法 收集所有入選患者的一般情況、既往史、實驗室檢查、超聲心動圖以及兩次冠狀動脈造影和介入治療等臨床資料。通過門診復診、電話隨訪等方式對出院后的患者進行隨訪，應用COX回歸對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，將單因素回歸中P值<0.1的參數(shù)納入多因素回歸方程，從而確定rST的危險因素。

3.臨床定義 ST的診斷標準參照2007年美國學術研究聯(lián)會對于ST的擴展定義[9]。根據(jù)ST發(fā)生的時間分為：早期(介入術中～術后30d)、晚期(術后30d～1年)、極晚期(術后1年以上)ST。阿司匹林治療后血小板高反應性(high on-aspirin treatment platelet reactivity, HAPR)定義為：光密度比濁法(light transmission aggregation, LTA)測定0.5mg/mL花生四烯酸誘導的血小板聚集率>20%[10]。氯吡格雷治療后血小板高反應性(high on-clopidogrel treatment platelet reactivity, HCPR)定義為：LTA法測定5mmol/L二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率>46%[11]。第一代藥物洗脫支架(first generation drug-eluting stent, G1-DES)指永久涂層的雷帕霉素和紫杉醇洗脫支架，新一代藥物洗脫支架包括可降解涂層DES、無載體藥物支架、佐他莫司洗脫支架和依維莫司洗脫支架。

4.統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量作正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布者采用均數(shù)+標準差表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(QR)表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗。應用COX單因素及多因素回歸分析rST的危險因素。以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1. 兩組患者基線資料比較 84例患者中，男性66例(78.6%)，女性18例(21.4%)，平均年齡(62.3±9.97)歲，所有患者首次ST時均表現(xiàn)為急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)，其中ST段抬高型AMI 76例(90.5%)，發(fā)生在前壁的AMI 48例(57.1%)，出現(xiàn)心源性休克者13例(15.5%)。與對照組相比，rST組在HAPR患者比例方面有增高趨勢(P=0.091)，在年齡、性別、既往史、左心室射血分數(shù)、血脂、肌酐以及hs-CPR患者比例等方面，差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.兩組患者第一次造影結果及介入治療情況比較 在第一次介入治療中，84例患者共置入支架144枚，其中 G1-DES為120枚(83.3%)。將兩組是否為急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、靶血管部位、SYNTAX評分、支架的平均數(shù)目、直徑和長度、最大擴張壓力、是否應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等因素比較結果顯示，差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組患者第一次造影結果及介入治療情況比較

注： LM：左主干；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動脈；DES：藥物洗脫支架

3. 兩組患者第二次造影結果及介入治療情況比較 首次ST發(fā)生時，所有患者均行急診冠狀動脈造影檢查，在ST發(fā)生時間、雙支血管ST、血栓抽吸治療、再次PCI、應用主動脈內(nèi)球囊反搏患者比例等方面，差異無統(tǒng)計學意義。可深入分析支架種類發(fā)現(xiàn)，再次置入G1-DES患者的比例rST組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011，表3)。

表3 兩組患者第二次造影結果及介入治療情況比較

4.兩組患者預后比較 隨訪0.5～56個月，中位隨訪期24.5(13.0,41.5)個月。rST組中第2次ST為早期ST者9例(發(fā)生于術后1h～7d)，2例為晚期ST(發(fā)生于術后5～6個月)，其中出現(xiàn)3次及以上ST患者2例，均在7d內(nèi)死亡，1例將抗栓方案改為阿司匹林加華法令后因出血性腦卒中死亡，1例改服阿司匹林300mg/d聯(lián)合氯吡格雷75mg /d后仍因反復缺血事件死亡，剩余9例患者中，2例分別于第二次PCI術后3個月及1年時死亡，另有2例因殘余冠狀動脈病變分別在16d和2個月時行冠狀動脈旁路移植術，1例因反復心絞痛再次行PCI。而對照組中首次ST住院期間死亡4例，69例存活出院患者中，死亡3例，另有10例再次行血運重建治療。

5. COX多因素回歸結果 單因素分析結果顯示HAPR和再次置入G1-DES兩項參數(shù)的P值<0.1，納入COX多因素回歸方程，提示再次置入G1-DES是rST的危險因素(RR=5.828，95%CI=1.091～31.117，P=0.039，表4)。

表4 rST的多因素COX回歸分析結果

討 論

既往的隊列研究及個案報道提示rST可能與血小板高反應性[12-13]、自身免疫性疾病[14]、雙支血管血栓形成[7]、殘余血栓負荷[6]、更大的參考血管直徑[7]等因素相關，但因樣本容量少未得出統(tǒng)一結論。本研究提示HAPR可能與rST的相關，先前大部分研究聚焦于HCPR，卻往往忽視HAPR的風險，真實世界中HAPR發(fā)生率在24%[15]，并不少見。由于血小板功能檢測的方法和標準不統(tǒng)一，HAPR與血栓的關系始終存在爭議。ADAPT-DES研究[16]并未發(fā)現(xiàn)HAPR與ST存在相關性。而Katharina Mayer等[17]經(jīng)大規(guī)模樣本分析得出相反的結論，HAPR患者PCI術后1年死亡和ST風險顯著增加(RR=1.78,P< 0.0001)。本研究采用經(jīng)典LTA法判定HAPR，rST組中有3例(42.9%)患者伴有HAPR，其中1例因同時存在HAPR和HCPR，死于反復支架內(nèi)血栓，而對照組中僅有5例(9.8%)HAPR患者，提示HAPR有可能增加rST的風險，但通過調(diào)整抗栓方案能否得到臨床獲益仍需進一步研究。

支架內(nèi)血栓發(fā)生后的最佳治療策略尚無定論，van Werkum等[8]分析了431例ST患者的隨訪資料發(fā)現(xiàn)，首次ST時急診再次置入支架是血栓再發(fā)的高危因素(HR=1.73，P=0.001)，本研究中兩組患者再次置入DES的比例未見明顯差異，但深入分析不同支架類型，發(fā)現(xiàn)事件組中再次置入G1-DES的患者比例明顯增高(45.5%vs. 15.1%)，提示再次置入G1-DES與血栓事件關系密切。推測原因有三：①G1-DES所攜帶的抗增值藥物缺乏選擇性，抑制血管中膜的平滑肌細胞增殖的同時也抑制了內(nèi)皮細胞的增殖，致使內(nèi)皮化延遲[18]。②藥物的直接毒性作用、急性或延遲的炎性反應引起內(nèi)皮功能紊亂，進一步導致血管舒縮功能障礙、冠狀動脈痙攣、斑塊易損度增加。③多聚物涂層的生物相容性有限引起血管壁局部高敏反應，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)，這些因素共同作用增加了再發(fā)血栓的風險。而新一代DES[19-20]一方面對涂層載體以及載藥技術進行更新，改用聚乳酸等可降解聚合物作涂層，研發(fā)無聚合物載體DES，減輕了炎癥反應，降低血栓風險，另一方面載入親脂性更強的抗增值藥物如依維莫司、佐他莫司等，甚至研發(fā)支架包被CD34抗體[21]，利于局部發(fā)揮藥效，改善內(nèi)皮延遲現(xiàn)象。本研究受限于樣本量的問題未能對不同治療策略進行亞組分析，但考慮對于發(fā)生支架內(nèi)血栓的患者，應盡量避免再次置入G1-DES，以降低血栓事件的復發(fā)率。

綜上所述，本研究為減少支架內(nèi)血栓復發(fā)提供了理論依據(jù)，但仍存在不足之處：①為單中心研究，樣本量少，有必要組織一項多中心研究，擴大樣本量以提高統(tǒng)計準確性。②為回顧性隊列研究，隨訪時間較短，個別極晚期支架內(nèi)血栓有遺漏。③未能對所有患者進行冠狀動脈造影隨訪檢查，可能導致隨訪信息判定欠準確。