非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)圍手術(shù)期出血對術(shù)后心肌梗死風險的影響

劉 巍 席子惟 顧承雄 董 然 閆振嫻 周玉杰

冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)是急性冠狀動脈綜合征和嚴重彌漫性冠狀動脈粥樣硬化的重要治療手段之一[1]。非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)(off pump coronary artery by pass，OPCAB)因降低了體外循環(huán)相關(guān)并發(fā)癥的風險，具有相對創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)點，有研究顯示其輸血率、手術(shù)率、急性腎損傷以及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率均低于傳統(tǒng)CABG[2-3]，其手術(shù)量在我國呈逐年上升趨勢。

出血是心臟外科手術(shù)的常見并發(fā)癥之一，并且已被證實與患者的短期和長期預后都存在顯著相關(guān)性[4-5]。既往有研究提示外科圍手術(shù)期的嚴重出血可能與術(shù)后的缺血性并發(fā)癥的發(fā)生存在相關(guān)性，包括術(shù)后缺血性卒中以及心肌梗死[6]。其中，有研究顯示術(shù)后心肌梗死會顯著增加術(shù)后30d內(nèi)死亡事件的發(fā)生率[7]。由此可見，術(shù)后心肌梗死會對外科手術(shù)患者的預后產(chǎn)生重要影響，準確評估患者術(shù)后心肌梗死風險將對術(shù)后治療方案的選擇有重要指導意義。然而，目前尚缺乏關(guān)于行OPCAB術(shù)的患者的圍手術(shù)期大出血與術(shù)后心肌梗死的相關(guān)性的研究，術(shù)后心肌梗死的相關(guān)危險因素也尚不明確。本研究旨在探討OPCAB圍手術(shù)期大出血與術(shù)后心肌梗死的相關(guān)性，評估大出血對于術(shù)后心肌梗死的預測價值，幫助外科醫(yī)生地評估患者的心肌梗死風險并選擇合適的治療方案

資料與方法

1.臨床資料 連續(xù)納入了自2009年12月22日至2014年12月26日,在北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科行冠狀動脈造影診斷為3支病變后轉(zhuǎn)由外科進行手術(shù)治療的冠心病患者。排除標準為：①患者合并有房顫、惡心腫瘤或血液系統(tǒng)疾病；②患者術(shù)前服用了華法林；③患者術(shù)前存在嚴重腎功能不全；④OPCAB術(shù)同期行其他開胸外科手術(shù)包括瓣膜置換術(shù)等。與研究相關(guān)的術(shù)前基線資料和圍手術(shù)期變量的原始數(shù)據(jù)均由本研究的研究人員采自外科數(shù)據(jù)庫和醫(yī)院標準病歷。

2．出血定義和終點事件評價 本研究采用的是圍手術(shù)期出血通用定義(the unversal definition of perioperative bleeding，UDPB)，將該定義中的3～4級出血定義為圍手術(shù)期大出血事件，即當患者出現(xiàn)以下任意一種情況則診斷圍手術(shù)期出血：①延遲關(guān)胸；②術(shù)后12h內(nèi)胸腔引流管引流量≥1 001mL；③術(shù)后輸注紅細胞≥5U；④術(shù)后輸注新鮮冰凍血漿≥5U；⑤再次開胸探查或者出現(xiàn)心包填塞。

本研究的主要終點事件為OPCAB術(shù)后的心肌梗死，參考了既往的相關(guān)文獻，我們將其定義為當患者出現(xiàn)以下任意一種情況則診斷術(shù)后心肌梗死：①術(shù)后24h內(nèi)的CK-MB≥正常限的10倍(或CK≥正常限的10倍)并且較術(shù)前水平上升≥50%；②術(shù)后24h內(nèi)的CK-MB≥正常限的5倍(或CK≥正常限的5倍)并且較術(shù)前水平上升≥50%，且心電圖至少2個導聯(lián)中出現(xiàn)了新的Q波。

3. 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。根據(jù)是否出現(xiàn)圍手術(shù)期出血將患者分為兩組，分別為出血組和非出血組，各組的計量資料用均數(shù)±標準差表示，計量資料的組間比較，正態(tài)分布資料應(yīng)用t檢驗，非正態(tài)分布資料應(yīng)用Wilcoxon檢驗。計數(shù)資料用百分率表示,計數(shù)資料的組間比較，正態(tài)分布資料采用卡方檢驗，非正態(tài)分布采用非參數(shù)Kruskal-Wallis 檢驗。在檢驗混雜因素時，我們先使用單因素Logistic回歸方程分析性別、年齡、其他基線資料及圍手術(shù)期出血對OPCAB患者心肌梗死發(fā)生率的影響。單因素分析中所有有意義的變量，以及結(jié)合我們的臨床經(jīng)驗被認為對患者術(shù)后出血有預測意義的變量，均被納入另一個多因素Logistic回歸方程中檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1. 一般臨床資料及出血相關(guān)結(jié)果 本研究共納入3 830例患者，根據(jù)患者是否存在圍手術(shù)期大出血將患者分為出血組362例(9.5%)，非出血組3 468例(90.6%)。兩組患者的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、既往心肌梗死病史、既往心肌梗死病史、高血壓、糖尿病以及高脂血癥的發(fā)病率，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但在年齡、BMI指數(shù)、女性所占比例、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)以及術(shù)前Hct水平方面，兩組存在明顯差異，出血組中女性患者所占比例明顯高于非出血組(37.6%vs. 22.0%，P<0.001)，但出血組患者的BMI也略低于非出血組[(24.86±3.07)vs.(25.84±3.32)kg/m2，P<0.001]，同時其GFR、LVEF也低于非出血組，GFR：[(81.82±19.53)vs.(87.60±21.23)mL/min,P<0.001]；LVEF：[(54.50±10.29)vs.(56.34±14.27)%，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

2.全部患者中因出血而再手術(shù)者90例，HGB下降≥50g/L者1 283例(33.5%)，輸血≥4U者366例(9.6%)，術(shù)后24h胸腔引流量≥2L者19例(0.5%)。根據(jù)患者是否出現(xiàn)術(shù)后心肌梗死分為心肌梗死組和非心肌梗死組，其中心肌梗死組為202例，非心肌梗死組3 628例，對比兩組的出血相關(guān)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生術(shù)后心肌梗死的患者中胸腔引流量≥1 001mL、輸注紅細胞≥5U、HGB差值≥50g/L 以及再手術(shù)的發(fā)生率明顯高于未出現(xiàn)術(shù)后心肌梗死的患者(P<0.05,表2)。

表1 一般臨床資料的對比

注：1mmHg=0.133kPa

表2 出血相關(guān)結(jié)果的對比[n(%)]

3.單因素及多因素分析結(jié)果 (1)本研究中一共有202例術(shù)后心肌梗死事件(5.3%)。單因素分析結(jié)果顯示圍手術(shù)期大出血(OR=1.73，95%CI: 1.16～2.59，P=0.008)會對OPCAB患者術(shù)后心肌梗死的風險產(chǎn)生影響(表3)。

表3 單因素Logistic分析結(jié)果

(2)根據(jù)單因素分析的結(jié)果，將性別、年齡、BMI、GFR、術(shù)前Hct水平、糖尿病、既往心肌梗死以及LVEF納入了Logistic回歸模型后，校正混雜因素，結(jié)果如表3所示，圍手術(shù)期大出血和GFR<60mL/min是OPCAB患者術(shù)后心肌梗死的危險因素，出血患者的術(shù)后心肌梗死風險比非出血患者高出90%(OR=1.90，95%CI：1.26～2.86，P=0.002,表4)。

表4 多因素Logistic分析結(jié)果

討 論

本研究通過分析3 830例行OPCAB術(shù)患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期大出血會顯著增加患者術(shù)后心肌梗死的發(fā)生風險，提示可根據(jù)患者圍手術(shù)期出血情況評估其術(shù)后心肌梗死的發(fā)生風險，從而選擇合適的、個體化的治療方案。

圍手術(shù)期大出血是心臟外科手術(shù)中常見的嚴重并發(fā)癥之一，會對患者的短期和長期預后產(chǎn)生較大的不良影響。本研究與既往探究出血與術(shù)后不良臨床結(jié)果之間的相關(guān)性的研究結(jié)果一致。Kinnunen等發(fā)現(xiàn)，UDPB嚴重出血會導致患者的即刻和晚期臨床結(jié)果較差，增加了其死亡、腦卒中和急性腎損傷的風險，而UDPB被證實可較為準確地衡量出血嚴重程度，并對患者的預后有一定的預測作用[8]。并且，即使是在經(jīng)EuroSCORE II評分判斷為低危(EuroSCORE II<2%)的人群當中，出血與不良預后的相關(guān)性仍然存在[9]。本研究中將UDPB 3-4級出血定義為大出血事件，其中包括術(shù)后輸注紅細胞≥5U，但關(guān)于術(shù)后輸注紅細胞<5U是否會對患者預后產(chǎn)生不良影響各研究結(jié)果不一。Kinnunen等另一個研究顯示，輸注1～2U的RBC,盡管不會對患者的病死率產(chǎn)生明顯影響，但也會增加術(shù)后其他不良事件的發(fā)生率，包括急性腎損傷、胸骨切口感染、主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP)的發(fā)生率，以及延長患者的住院時間[10]。Paone等的研究則證實,1～2U微量出血也會顯著增加患者的病死率和術(shù)后并發(fā)癥的風險[11]。而相反的，在Stone等的研究通過分析ACUITY實驗的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，僅輸注紅細胞≥4U會對術(shù)后1年的病死率產(chǎn)生影響，而1～3U的輸血和輸注血小板或新鮮冷凍血漿都不會對長期預后產(chǎn)生顯著不良影響[12]。Biancari等的研究提示,出血和輸血會者影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能，增加腦卒中的發(fā)生率，尤其是嚴重出血的患者腦卒中風險增加最為明顯[13]。盡管已經(jīng)明確圍手術(shù)期的大出血與外科手術(shù)不良預后聯(lián)系密切，然而很少有研究探究大出血是否與術(shù)后的心肌梗死存在相關(guān)性。

UDPB是由Dyke等提出,用于評估行心臟外科手術(shù)的成年患者的圍手術(shù)期出血嚴重程度的評估工具，適用于本研究的研究人群。本研究中采用UDPB標準定義大出血事件時所用的輸注紅細胞或新鮮冷凍血漿≥5U是指患者關(guān)胸后的輸血，而非術(shù)中或術(shù)前的輸血，因為到術(shù)中及術(shù)前的輸血量通常無法反映患者是否有嚴重的失血[5]。

外科手術(shù)中術(shù)后心血管系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生是導致死亡的重要因素之一[14]。術(shù)后心肌梗死已被證實會顯著增加患者的術(shù)后的短期和遠期死亡風險[15]。既往有研究提出在非心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑來降低患者術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生風險[16-18]，從而改善患者的預后，但實際臨床工作中外科手術(shù)后，尤其是心臟外科手術(shù)后，心肌梗死的發(fā)生率仍然居高不下，可高達5%(本研究中為5.3%)[15,19]。

術(shù)后心肌梗死多發(fā)生在術(shù)后48h以內(nèi)，且很多患者不會出現(xiàn)胸痛等典型癥狀，但術(shù)后心肌梗死的患者通常預后較差，死亡風險常高于其他患者[15]。考慮到出血的風險，臨床醫(yī)生常規(guī)要求患者在術(shù)前停用包括阿司匹林和氯吡格雷在內(nèi)的抗血小板類藥物[20]。最新的來自歐洲心臟病協(xié)會的關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療的指南推薦CABG術(shù)前至少停用氯吡格雷5d，阿司匹林的停藥時間則應(yīng)該根據(jù)患者的外科手術(shù)出血風險來決定[21]。但這類藥物的停用同時會增加患者術(shù)后發(fā)生腦卒中和心肌梗死的風險[22-23]。有研究認為可在圍手術(shù)期適當應(yīng)用抗血小板藥物以降低腦卒中和心肌梗死的發(fā)生風險。Henke等研究顯示,術(shù)后心肌梗死會導致患者術(shù)后病死率升高，但是術(shù)前應(yīng)用阿司匹林和術(shù)后應(yīng)用β受體阻滯劑可降低死亡風險[24]。Oscarsson等一項隨機對照試驗顯示,在高危人群中，圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林可降低主要心血管不良事件的風險，同時沒有增加患者的出血風險[25]。因此我們認為，圍手術(shù)期抗血小板藥物及β受體阻滯劑的用藥方案應(yīng)根據(jù)患者的出血風險和血栓事件風險來決定，爭取根據(jù)患者的自身狀況給出精準的、個體化的治療方案。

綜上所述，本研究顯示，在OPCAB患者中圍手術(shù)期嚴重出血會明顯增加患者術(shù)后心肌梗死的風險，圍手術(shù)期的出血對術(shù)后心肌梗死的發(fā)生有一定的預測價值，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的具體出血情況評估患者心肌梗死風險，進而選擇合適的治療方案，從而改善患者的預后。