冠心病合并2型糖尿病患者藥物洗脫支架置入術后尿酸水平與支架內再狹窄的關聯性研究

王建龍 王志堅 史冬梅 劉宇楊 趙迎新 楊麗霞 成萬鈞 周玉杰

糖尿病是冠心病等危癥，在支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發生及發展中發揮著重要作用[1]。Krishnan等[2]研究證實尿酸水平是糖尿病患者胰島素抵抗和繼發性糖尿病的獨立危險因素[2]，同時又研究認為尿酸也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[3]。因此研究尿酸在糖尿病合并冠心病患者ISR中的作用具有重要意義。

資料與方法

1.研究對象 連續入選2012年1月到2012年12月,于我中心行冠狀動脈支架置入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的冠心病合并2型糖尿病患者共437例，進行2年的隨訪，其中共有382例完成了第二次PCI檢查,用來以此評價是否發生了ISR。研究對象的排除標準為：①PCI術后死于其他疾病；②PCI術后1個月內再次發生心肌梗死；③基線和隨訪時的臨床信息和造影信息不完整者。最終共有368例患者符合標準納入最后的統計分析。其中有74例患者在第二次冠狀動脈造影時被診斷為ISR。ISR診斷符合經冠狀動脈造影證實支架置入段和包括支架近、遠端各5mm節段管腔直徑狹窄≥50%。本研究獲得了北京市安貞醫院倫理委員會的批準，并對每一位患者進行了告知，簽署了知情同意書。

2.數據收集 所有患者在第一次造影和第二次造影時均進行標準化的問卷調查，問卷內容包括人口學資料，家族史，生活方式以及既往病史等信息，并同時對患者進行體格檢查，包括血壓，身高，體質量，腰圍和臀圍等。在患者入選時統一對患者抽取空腹靜脈血進行生化檢查，包括血脂指標，血糖、尿酸、C反應蛋白等。兩次造影的數據均由兩名經驗豐富的心內科醫師背對背評估后，再進行統一錄入。造影相關指標包括SYNTAX評分、最小支架直徑、平均支架長度、狹窄百分比等。

3.疾病定義 本次研究的主要終點為ISR，定義為置入支架后管腔直徑再次狹窄50%以上[4]。根據是否發生支架內在狹窄，將研究人群分為狹窄組和非狹窄組。多支血管病變定義為有2支或2支以上的血管狹窄50%以上。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或目前正在接受降血糖治療的患者[5]。高血壓定義為在未服用抗高血壓藥情況下收縮壓≥140mmHg (1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg或目前正服用抗高血壓藥的患者[6]。

4.統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，兩組差異性比較用t檢驗，三組及三組以上比較用方差分析。非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示，差異性比較用秩和檢驗。分類變量用頻數(%)表示，組間差異性比較用卡方檢驗。采用多因素Cox’s比例風險回歸模型，在調整傳統危險因素和其他混雜因素的基礎上，使用逐步法對ISR的危險因素進行篩選。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基線臨床特征 本次研究最終共納入368例患者，其中女性108例，男性260例，平均年齡為(58.71±10.25)歲，平均隨訪時長為15.85個月。共有74例發生了ISR，狹窄發生率為20.1%將研究對象分為狹窄組和非狹窄組，基本信息如表1所示。狹窄組患者TG水平顯著高于非狹窄組(1.83vs. 1.69 mmol/L,P=0.027)，同時尿酸水平也顯著高于非狹窄組(364.67vs. 317.66 mmol/L,P=0.036)。

表1 研究對象基線臨床特征

2.基線造影特征 如表2所示，狹窄組靶血管人均病變支數多于非狹窄組(1.70vs. 1.45，P=0.021)，多支病變的發生率高于非狹窄組(59.5%vs. 40.8%，P=0.041)。狹窄組的SYNTAX評分也顯著高于非狹窄組(15.0vs. 11.0，P=0.022)。其他造影數據信息兩組間無顯著統計學差異。

3.血尿酸對ISR的預測作用 采用多因素Cox’s比例風險回歸模型，在調整傳統危險因素和其他混雜因素的后，結果顯示尿酸水平、SYNTAX評分、TG水平是ISR的獨立危險因素。UA每增加50μmol/L，糖尿病患者ISR的風險增加19%(HR=1.19，95%CI：1.05～1.34，P=0.006)，如圖1所示。ROC曲線下面積為0.710(95%CI：0.607～0.813,P<0.001)，說明該模型風險預測能力較好，如圖2所示。

表2 研究對象基線造影特征

圖1 冠心病合并2型糖尿病患者ISR的危險因素

圖2 ROC曲線下面積

討 論

支架術后再狹窄是影響PCI近期和遠期療效的主要并發癥之一。目前普遍認為，血管中層平滑肌的遷移和增殖是導致內膜增生及ISR的主要機制[7]。目前ISR危險因素研究較多，最近發表的一項meta分析納入了9 578例患者，其中有2 667例糖尿病患者，結果顯示糖尿病是ISR的一個獨立的危險因素(OR=1.70, 95%CI: 1.53～1.89)[8]，多項研究也證實糖尿病是ISR的危險因素，并且與非糖尿病患者相比，ISR發生率高2～4倍[9]。因此對該亞組人群的研究具有重要的實用價值。

本研究冠心病合并糖尿病患者ISR發生率為20.1%，與既往研究結果想當(21.9%)[10]。高尿酸血癥不僅是痛風的罪魁禍首，并且與代謝綜合征及動脈硬化關系密切[1]。研究證實基線血尿酸水平是胰島素抵抗和繼發性糖尿病的獨立危險因素[2]，而糖尿病是冠心病的等危癥，在ISR的發生及發展中發揮著重要作用[3]；血尿酸水平升高可形成尿酸鹽結晶，隨后其沉積于動脈壁直接損傷動脈內膜，從而引起動脈硬化[11]。有研究指出在穩定性與不穩定性心絞痛患者置入金屬裸支架后，高尿酸血癥是ISR獨立而強大的預測因子(OR=1.07, 95%CI：1.03～1.12,P=0.003)[12]。相似的，在我們的研究中血尿酸(每50 μmol/L增長)水平是冠心病患者ISR的獨立危險因素(HR=1.19, 95%CI：1.05～1.34,P=0.006)。基礎及臨床研究證實尿酸具有促炎作用，尿酸一方面可通過增加TNF-α與IL-6水平從而促進血管內皮細胞釋放CRP，造成血管內的炎癥反應[13]，同時尿酸可導致氧化應激，氧自由基生成增加，直接參與炎癥反應促進血管平滑肌的增值及支架表面內膜的形成[14]，持續的炎癥刺激以及繼發產生的平滑肌細胞增值是ISR的主要機制[15]?；谀壳暗淖C據及本研究發現，血尿酸通過促炎癥效應引起血管內皮炎癥反應、平滑肌遷移增殖從而使支架內管腔面積逐步丟失。因此，血尿酸水平升高是ISR不可忽視的獨立的危險因素。

糖尿病患者本身存在血脂代謝異常，以高TG為特點，有臨床研究既往也存在相關研究證實TG的增加了冠心病的風險，被認為是冠心病的危險因素[16]。本研究的結果可能意味著TG可能是促進ISR發生與發展的主要脂質成分。之前也有研究提示在調整了臨床潛在的變量后，SYNTAX評分不僅是靶血管學運重建的危險因素[17]，也是任何血管血運重建的危險因素[18]。這些研究都均證實在DM患者中，復雜的病變更容易導致ISR。

本次研究主要有以下幾點局限性：①本研究為一個單中心研究，樣本量較少，可能會減弱結論的把握度。②糖尿病病程可能對于冠心病預后和ISR也有一定的影響，本次研究未收集糖尿病病程的信息。