紅細胞分布寬度與血運重建術后缺血性心力衰竭患者預后的關系-CRISIS臨床研究

彭 丁 王韶屏 柳景華

2016年中國心血管病報告提示：中國人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，而其主要合并癥中冠心病占49.4%。紅細胞分布寬度(red cell distribution, RDW)是反應紅細胞體積大小差異性的重要參數，主要表達為變異系數(CV)或標準差(SD),其中CV是目前研究的主要對象。近年的研究已經證實RDW-CV是冠心病患者或慢性心力衰竭患者預后的危險因素[1-2]。但是目前尚缺乏RDW-CV與行血運重建術的冠心病射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFrEF)患者預后的相關性的研究。本研究旨在探討RDW-CV水平對血運重建術后冠心病HFrEF患者遠期預后的影響。

資料與方法

1.研究對象 2005年1月至2014年12月，首都醫科大學附屬北京安貞醫院，完成經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI) 61 636例及冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG) 27 921例， 共計89 557例，其中術前30 d LVEF≤40%的患者2 829例，入選標準及排除標準如下：

(1)入選標準：①冠狀動脈造影診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者；②行PCI及CABG術的患者；③術前30 d內行超聲心動圖提示LVEF≤40%的患者；④入院前或住院期間1次及以上RDW-CV化驗結果。

(2)排除標準：①診斷合并心肌病、先天性心臟病、風濕性心臟病、離子通道病、心房纖顫等可能導致患者出現心力衰竭或惡性心律失常的非缺血性心臟病；②無法查詢病歷信息及無隨訪的患者；③血運重建手術失敗的患者。

2.觀察指標及分組 本研究為回顧性研究，所有納入患者均建立病例報告表，內容包括病史、實驗室檢查、超聲心動圖及心電圖診斷。隨訪工作由專業隨訪人員進行。主要觀察終點為患者全因死亡，次要終點為患者心力衰竭再入院、再次血運重建、出血事件、起搏器置入。根據患者入院時時RDW-CV水平分為兩組。分組標準參照Veeranna等[1]的研究結果，即RDW-CV>12.6%為升高組，另一組為正常組。

3.統計學方法 數據統計采用SPSS 22.0進行處理。正態分布計量資料以均數±標準差表示，計量資料間兩組均數比較采用t檢驗。非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示，并采用秩和檢驗方法；計數資料采用卡方檢驗。利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Logistic回歸模型分析患者出院后不良事件。采用Cox回歸模型進行患者的生存分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本信息 本研究最后納入患者1 247例，其中高RDW-CV組患者936例， RDW-CV正常組患者311例，人群特征見表1～2。

表1 患者術前情況

注：STEMI：ST段抬高型心肌梗死，NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死，UA：不穩定型心絞痛，SA：穩定型心絞痛，RBC：紅細胞計數，&超聲提示肺動脈壓力≥40mmHg即為肺動脈高壓

表2 冠狀動脈造影結果及術后用藥情況[n(%)]

注：ACEI/ARB：血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素II受體阻滯劑

由上表可知，兩組患者在血運重建方式、性別構成、年齡、HGB、超聲心動圖及術后洋地黃、β-受體阻滯劑和他汀類藥物的應用方面差異有統計學意義(P<0.05)。而在其他如冠狀動脈病變程度及既往病史方面等指標上兩組間，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.隨訪時間及生存分析結果 本研究平均隨訪時間為41.8個月，結果可見，在主要終點事件方面，兩組患者全因死亡上存在差異，且高RDW-CV組生存率高于正常組(84.9%vs. 94.2%，P<0.05)，而在次要重點事件方面，升高組心血管死亡及心臟性猝死的比例高于正常組(8.2%vs. 5.8%，P<0.05)。而在再入院(31.6%vs. 27.7%)、出血事件(1.8%vs. 3.2%)及起搏器置入(0.9%vs. 1.3%)情況上，兩組差異無統計學意義，見表3。依據隨訪結果繪制生存曲線如圖1～3，可見兩組生存率，差異有統計學意義(Log rank=13.996，P<0.001)，升高組生存率低于正常組。在心血管死亡(Log rank=8.330，P=0.004)及心臟性猝死(Log rank=5.815，P=0.016)的發生率方面，升高組高于正常組。

表3 隨訪結果[n(%)]

圖1 全因生存曲線；圖2 心血管生存曲線；圖3 心臟性猝死生存曲線

變量BS.E.WaldOR95%CIP值HGB-0.0170.00416.9690.9830.975～0.9910.000β受體阻滯劑-0.3720.1744.5750.6900.490～0.9690.032主動脈瓣反流0.03670.1724.5491.4441.030～2.0240.033男性-0.4810.2244.6080.6180.398～0.9590.032RDW-CV0.8600.25211.6742.3631.443～3.8710.001

表5 Cox生存分析-心血管死亡

表6 Cox生存分析-心臟性猝死

隨后，將上述患者存在統計學差異的基線資料的及查閱文獻后所知相關高危因素納入Cox生存分析方程，采用逐步前進法進行患者生存分析，結果見表4～6。由此可見RDW-CV水平升高是冠心病心力衰竭患者血運重建術后死亡的預測因素(P=0.001)，采用同樣的方法可知，高RDW-CV水平是心血管死亡的預測因素(P=0.011)，進一步分析心血管死因構成，可知RDW-CV升高同樣是患者心臟性猝死的危險因素(P=0.034)。

利用COX回歸方程矯正了兩組基線之間的差異后，我們發現RDW-CV>12.6%仍是冠心病心力衰竭患者血運重建術后死亡的危險因素。RDW-CV>12.6%人群的全因死亡風險是正常組的2.4倍(OR=2.385, 95%CI：1.452～3.916，P=0.001)，心血管死亡風險是正常組的2.4倍(OR=2.420, 95%CI：1.203～4.867，P=0.013)。心力衰竭死亡風險是尿酸正常組的4.1倍(OR=4.243, 95%CI：1.003～17.955，P=0.050)。

討 論

本研究首次將研究人群定位于LVEF≤40%的冠心病血運重建術后的患者，探究不同水平的RDW-CV對這類患者預后的影響，本研究為觀察性研究，隨訪時間長達41.8個月，人群規模達1 247例。我們的研究結果揭示了在中國人群中，RWD-CV可以作為一個高危人群評估的相關指標。同時我們還將HGB水平納入研究范圍，排除了貧血可能帶來的對研究結果的影響。

目前，RWD-CV影響患者預后的病理生理機制尚沒有明確的定論。一種說法認為高水平的RWD-CV與不良預后的關系可能與鐵缺乏有關，主要機制是鐵與細胞氧化及能量生成有關，進而影響心肌細胞的能量儲備[3-4]。臨床研究也表明鐵缺乏是心力衰竭患者的不良預后的危險因素，且獨立于貧血[5]。而另一方面，還有一些研究認為RDW-CV的高水平與炎癥反應有關，進而影響心力衰竭患者的預后，其主要機制是由于炎癥抑制了紅細胞的成熟，加速了網織紅細胞的轉移進入外周進而升高RWD-CV水平[6-7]。這兩項假說也從側面證實了本研究中RWD-CV與冠心病HFrEF患者預后之間的關系。

在一項納入15 852例健康患者的大型臨床研究中，Perlstein 等[8]證實了高水平的RDW-CV與全因死亡及心血管死亡風險的相關性。而RDW-CV作為ST段抬高性心肌梗死及非ST段抬高性心肌梗死患者死亡的危險因素也已經被多項研究證實[9-10]。在本研究則證實HFrEF冠心病患者，RDW-CV依舊可以用于預測死亡，且獨立于其他常見的冠心病危險因素。同時，為了避免其他疾病對LVEF及預后的影響，我們排除了心房顫動及原發性心肌病等非缺血性心肌病及慢性阻塞性肺疾病等非心臟病。

除此之外，我們還認為RDW-CV是患者心血管死亡及心臟性猝死的獨立危險因素。尤其是對于心臟性猝死的預測，目前臨床上多利用血運重建術后3個月LVEF作為危險分層標準[11]。然而LVEF特異性及敏感性并不高，在目前評估為高危并行置入式心律轉復除顫器進行預防的患者中，有相當比例患者出現了不恰當的電擊或并發感染[12]。而STICH研究結果也表明而且對于射血分數極低的患者其1個月和3個月的心臟性猝死風險極高，并建議對于這類患者，最好在住院期間評估其風險[13]。因此，本研究表明RDW-CV可以作為一項早期評估患者心臟性猝死的手段，進行危險分層，進而更加精準的進行預防。而相較其他研究中提出的電生理檢查或核醫學檢查，RDW-CV具有非侵入性及價格低廉等特點。

本研究為回顧性、單中心研究，未能充分排除混雜因素對結果的影響。其次，本研究為觀察性研究，不能確定干預上述危險因素是否能使患者獲益。除此之外，雖然RDW-CV與預后的相關性可以用炎癥反應對鐵代謝的影響來解釋，但鐵代謝指標并無納入本研究，因此還需要更大規模的臨床研究進一步證實。

在冠心病HFrEF患者行血運重建術的患者中，RDW-CV水平可以獨立預測全因死亡、心血管死亡及心臟性猝死風險。高水平的RDW-CV可增加患者的全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死風險。因此RDW-CV水平可以作為冠心病HFrEF患者行血運重建術后不良預后的危險分層指標。