亞低溫治療對心搏驟停患者預后影響的Meta分析

俞 慧，周從陽，萬筱明,3，曾元臨

(1.南昌大學醫學院研究生院 330006；2.南昌大學第一附屬醫院急診內科 330006；3.江西省衛生和計劃生育委員會，南昌 330006；4.南昌大學第一附屬醫院燒傷外科 330006)

心搏驟停(cardiac arrest,CA)的發病率和病死率均較高，在美國，每年有30萬院外CA患者，但其存活率不到10%[1]。在我國，每年約有54．4萬人死于院外CA，存活率僅3%～17%[2]。導致這一結果的主要原因是CA患者早期神經功能的不可逆損傷[3-4]。亞低溫治療可提高 CA 患者的存活率并改善神經功能[5-6]。而2010年美國心臟協會(AHA)、心肺復蘇(CPR)及心血管急救指南更是推薦低溫治療為有效的腦復蘇方法[7]。目前臨床上常用的亞低溫降溫方法為體表降溫，包括降溫毯、冷水浸泡及局部使用冰袋、冰帽等。其中應用較多的是降溫毯，常與冬眠合劑聯合使用，在4～12 h即可達到目標溫度，降溫速率可達 2.9 ℃/h，具有降溫效果好、溫度控制方便等優點[8-9]。目前已有臨床試驗證明亞低溫治療可以改善CA患者預后[10]，本文利用Meta分析評價目前臨床最常用的體表降溫適當予以冬眠合劑的方法進行的亞低溫治療對CA治療的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1資料收集與檢索策略 外文資料檢索Medline,Pubmed,Web of Science,EMBASE,Cochrane Library數據庫，檢索策略為(“hypothermia”or“therapeutic hypothermia”or“targeted temperature management”or“therapeutic temperature management”) and (“cardiac arrest”or“heart arrest”or“cardiopulmonary resuscitation”or“out-of hospital arrest”) and randomized controlled trial。 中文資料檢索中國科技期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、維普科技期刊全文數據庫(VIP)，檢索策略為(心搏驟停 or 心臟驟停 or 心肺復蘇) and (亞低溫 or 低溫) and隨機對照試驗。末次檢索時間為2017年10月26日。

1.2文獻納入與排除標準及目標結局

1.2.1文獻納入的標準 (1)研究對象為CA患者;(2)干預方法分為經體表降溫行亞低溫治療和常溫標準治療;(3)隨機對照試驗(RCTs);(4)臨床相關資料數據可用。

1.2.2文獻排除的標準 (1)非隨機對照研究；(2)患者年齡小于18歲；(3)CA患者接受其他聯合治療；(4)原始數據無法利用。

1.2.3目標結局 包括主要結局和次要結局，主要結局為患者出院后全因病死率，次要結局為患者神經功能恢復。

1.3文獻篩選過程 文獻初步篩選由2位研究者獨立進行，通過檢索標題和閱讀摘要完成,符合要求的文獻下載原文，由2位研究者分別閱讀全文并判斷是否納入。有納入研究意見不一致的文獻則請第3位研究員閱讀后一同參與協商解決。

1.4文獻質量評價 按照Jadad質量評價量表對納入的RCTs進行質量評價，內容包括以下方面：(1)隨機序列的產生方法；(2)隨機化的隱藏；(3)盲法的實施；(4)描述撤出與失訪的人數及原因。滿分為7分，1～3分為低質量文獻，發生各種偏倚的可能性大；4～7分為高質量文獻，發生偏倚的可能性較小。

1.5統計學處理 納入研究數據采用Review Manager 5.3軟件進行分析，采用χ2檢驗對各臨床試驗結果進行異質性檢驗；當試驗結果有異質性(P<0.05，I2>50%)時，使用隨機效應模式進行Meta分析；當試驗結果無異質性(P>0.05,I2<50%)時，則使用固定效應模式進行Meta分析。計數資料采用Peto法的比值比(Odds Ratio，OR)，相對危險度(relative risk，RR)和其95%置信區間(confidence intervals，CI)進行分析。森林圖表示最終結果信息，而漏斗圖的對稱性及集中趨勢用于評估發表偏倚，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1研究納入過程與基本特征 數據庫的檢索結果共有相關研究1 839篇，通過閱讀標題和摘要,排除文獻1 789篇文獻，進一步閱讀全文，排除文獻44篇，最終納入6篇文獻。篩選具體過程如圖1，納入文獻的基本特征見表1，文獻質量評價結果見表2。

2.2Meta分析結果

2.2.1出院時全因病死率 納入5項研究，共1 494例患者，各項研究的異質性檢驗結果為χ2=7.58,df=4,P>0.05,表示異質性檢驗差異無統計學意義，I2=47%，證明組間異質性可接受，采用固定效應模式分析，森林圖結果如圖2，Meta分析結果顯示，亞低溫治療與常溫治療對患者的病死率差異無統計學意義(RR=0.95,95%CI:0.86～1.06,合并效應量的檢驗Z=0.85，P=0.4)。漏斗圖結果如圖4A，未見明顯發表偏倚。

圖1 文獻篩選過程

2.2.2神經功能預后 納入5項研究，共1 411例患者時，各項研究的異質性檢測結果示χ2=0.06,df=12.48,P<0.05,I2=68%，說明組間存在較大的異質性，采用隨機效應模式分析,森林圖結果如圖3，Meta

表1 納入文獻基本特征

結局指標①：出院后全因病死率；結局指標②：神經功能預后分析結果顯示，亞低溫治療與常溫治療對患者的神經功能預后差異有統計學意義(RR=1.34,95%CI:1.01～1.78,合并效應量的檢驗Z=2.01,P<0.05)，亞低溫治療能明顯改善患者神經功能預后。漏斗圖結果如圖4B，未見明顯發表偏倚。

圖2 兩組患者出院后全因病死率的比較

圖3 兩組患者神經功能預后的比較

表2 文獻質量評價的結果(分)

A:出院全因病死率；B:神經功能預后

圖4出院全因病死率及神經功能預后漏斗圖

3 討 論

CA是由于心臟收縮和泵血能力異常，導致人體循環系統阻滯，使機體缺血缺氧，病死率極高。心肺復蘇是CA后最重要的急救措施之一，但心肺復蘇的成功率僅為3%～10%[17]，且心肺復蘇成功后仍有很多患者存在永久性腦損傷或最終死亡[18-19]。因此，采取有效的腦復蘇治療，盡可能恢復完整的神經功能是心肺復蘇的關鍵。臨床試驗顯示，亞低溫治療可能會有效降低CA患者的病死率和改善神經功能，但并未達成共識[20]。臨床試驗中對亞低溫組的降溫方法眾多，包括體表降溫、血管內降溫、冰水保留灌腸、和4 ℃生理鹽水靜脈注射等[5]，為了減少降溫方法的不同對研究結果造成的差異，本次Meta分析納入的研究中亞低溫組均采用目前臨床最常用的體表降溫法。

分析結果提示通過體表降溫行亞低溫治療的神經功能治療效益優于常規組治療，但在出院后病死率上無明顯優勢。目前已有大量實驗研究證明亞低溫治療可以改善CA患者復蘇后的神經功能和病死率[21]。但也有分析結果表明亞低溫治療對CA患者預后無影響作用[22]。筆者認為這與患者基本情況、亞低溫治療的方法、降溫過程及維持時間等密切相關[23]。本次納入的6項研究中，亞低溫維持時間分別有24 h[12,14-16]、18 h[11]、28 h[13]。結果均表明對病死率無明顯作用，但亞低溫維持時間為24、18 h的神經功能明顯改善，而28 h組的未見明顯作用。此外，體表降溫具有降溫效果好，操作方便等優點，但其存在溫度下降的效率低，時間長，易受接觸面積影響等缺點，不利于患者在治療過程中保持穩定的低溫，可能會增加亞低溫治療后并發癥的發生率，影響治療效果。因此，關于亞低溫治療的降溫時間、維持時間和降溫方法仍需要大量的動物實驗和臨床實驗來研究探討。

此次Meta分析雖然排除了因為降溫方法不同所產生的偏倚，但在各項研究降溫和復溫的時間、溫度，CA患者為院內還是院外等方面還存在一定差異；其次，出院后神經功能的分析存在中度異質性，對結果準確性可能存在影響；最后，本次分析納入研究的數量較少，還需要進行更大樣本、更高質量的臨床試驗已獲得更加嚴謹的研究數據。