左西孟旦對擴張型心肌病所致的終末期心力衰竭的療效研究

邢玉潔，劉富強，潘 碩，呂 穎，李尚儉，朱火蘭

(陜西省人民醫院心內一科，西安 710068)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是一種原因未明的原發性心肌疾病，近年來發病率有不斷增高的趨勢，其主要特征為左或右心室或雙側心室擴大，并伴有心室收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭[1-3]。DCM發展到后期，即使給予規范的強心、利尿、擴血管等常規心內科藥物治療，依然無法控制病情或呈進行性惡化，此階段為終末期心力衰竭，疾病的復發率、再住院率及病死率均較高，通常5年生存率很低，一般小于50%。除了常規的抗心力衰竭藥物，近年來出現了一種新型的正性肌力藥左西孟旦。有研究顯示左西孟旦對急性心力衰竭療效顯著[4-6]；而針對DCM所致的終末期心力衰竭療效如何尚不十分明確。因此，本研究在常規藥物治療基礎上，加用左西孟旦治療DCM所致的終末期心力衰竭患者，觀察患者癥狀的改善情況、心功能及運動耐量的變化，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2017年10月在本科住院的DCM所致的終末期心力衰竭患者80例，其中男57例，女23例，心功能分級按紐約心臟學會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級標準為Ⅲ～Ⅳ級，所有患者均經詢問病史、體格檢查、心臟超聲、胸部X線片、心電圖等檢查明確診斷，同時排除瓣膜性心臟病、高血壓病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常及原有肝腎疾患，且所有患者經冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影(CTA)排除缺血性心肌病。DCM的診斷標準按照1995年WHO/ISFC工作組關于心肌病的定義和分類標準[7]，它是一種原因未明的原發性心肌疾病，以左或右心室或雙側心室擴大，并伴有心室收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭為主要特征。并排除下列并發癥：(1)明顯腎功能障礙；(2)低血壓[血壓小于或等于90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]、休克；(3)嚴重心律失常；(4)嚴重電解質紊亂未糾正者；(5)嚴重感染者。所有患者均簽署知情同意書，且左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%。所有患者先經過1周的常規藥物治療，心力衰竭癥狀無緩解或惡化，入選后采用隨機化數字表將患者隨機分為兩組，試驗組40例，對照組40例。兩組年齡、性別、體質量、血壓、心率、心功能分級等一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 試驗組和對照組所有患者均給予休息、限鹽、針對心力衰竭病因及誘因治療，所有患者常規服用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、地高辛、β-受體阻斷藥、利尿藥。對照組均使用上述常規藥物，試驗組在接受上述常規藥物治療的基礎上，給予左西孟旦注射液治療(齊魯制藥有限公司，規格：5 mL∶12.5 mg)，首先給予負荷劑量12 μg/kg，緩慢靜脈推注，時間不得小于10 min，然后以0.1 μg·kg-1·min-1的維持量靜脈泵入，如患者可耐受，則治療1 h后劑量增加至0.2 μg·kg-1·min-1，持續靜脈泵入至12.5 mg。

1.3觀察指標 觀察患者用藥前后胸悶、氣短等癥狀，以及有無藥物不良反應。所有入選患者用藥前、用藥1周后分別進行心率、血壓測定，實驗室檢查(血常規、尿常規、血脂、血糖、肝腎功能、電解質)，B型利鈉肽(BNP)水平檢測，心臟超聲檢查LVEF、左心室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)、左室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，6 min步行試驗測量患者6 min最大步行距離評估患者運動耐量。

1.4療效判定標準 按照國家衛生部制訂的《新藥研究的治療原則》進行臨床癥狀的療效評定。顯效：經過治療后患者的心功能改善Ⅱ 級或以上，且癥狀和體征基本消失；有效：經過治療后患者的心功能改善Ⅰ 級，且癥狀和體征有所改善；無效：經過治療后患者的心功能無明顯改善或進一步惡化。總有效率(%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組用藥治療后臨床療效比較 兩組經過藥物治療后較治療前心功能均有不同程度的改善，但試驗組應用左西孟旦后改善更為顯著，總有效率明顯高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 試驗組與對照組療效比較

2.2BNP水平檢測結果 兩組經過治療后BNP水平較治療前均顯著降低(P<0.01)，且試驗組顯著低于對照組(P<0.01)，見圖1。

a:P<0.01，與治療前比較，b:P<0.05，與對照組治療后比較

圖1兩組治療前后BNP表達水平

2.3兩組心臟超聲檢測結果 心臟超聲檢查顯示，經過左西孟旦治療后試驗組患者LVEF和LVFS高于對照組，而LVESD和LVEDD低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組心臟超聲參數比較±s)

a:P<0.05,與治療前比較；b:P<0.05,與對照組治療后比較

2.4兩組6 min步行距離試驗檢測結果 6 min步行距離試驗測定結果顯示：試驗組和對照組治療后6 min步行距離均高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。且試驗組治療后高于對照組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組6 min步行距離比較±s,m)

a:P<0.05,與治療前比較；b:P<0.05,與對照組治療后比較

2.5不良反應 試驗組僅有1例患者出現低血壓(不良反應發生率為2.5%)，經過減慢滴注速度后血壓逐漸恢復正常，無低血壓休克發生。對照組有2例發生胃腸道反應(不良反應發生率為5.0%)，表現為惡心、嘔吐，經對癥治療后好轉。兩組患者均順利完成治療。

3 討 論

DCM病因不明，病死率較高，傳統的藥物治療包括ACEI、β-受體阻滯劑、利尿劑及洋地黃制劑等[8-9]，這些藥物僅能改善患者的癥狀、延長壽命，目前除了心臟移植尚無根治DCM的辦法，治療上仍以控制心力衰竭、改善心室重構、提高射血功能、減少惡性心律失常發生及病死率為主要目標。對于發展到終末期心力衰竭的DCM患者來說，傳統的藥物治療已經無法有效改善患者的癥狀，亟待新的抗心力衰竭藥物的出現，而左西孟旦是一種新型的正性肌力藥，研究顯示它能夠改善患者急性心力衰竭的癥狀[10]。但對于它是否能夠改善DCM所致的終末期心力衰竭患者的癥狀尚不明確。因此探索左西孟旦對DCM所致的終末期心力衰竭患者的療效及其應用是否安全、有效、易行在臨床工作中非常必要。

左西孟旦屬于新型的鈣離子增敏劑，是一種非洋地黃類的正性肌力藥物。它主要的作用機制為其能夠與肌鈣蛋白C結合，進而改變鈣結合信息的傳遞作用，穩定心肌纖維蛋白的空間構型，使心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性增大，從而使細胞膜ATP中的K+通道得以開放，使心肌收縮力得到增加，卻對心室舒張無影響。左西孟旦同時也具有舒張血管的作用，能使冠狀動脈的阻力血管和靜脈容量血管有效地舒張，進而使心臟的前負荷降低，使冠狀動脈的血流得以改善。有試驗證明，與傳統類的強心藥物相比左西孟旦有著明顯的優勢，它不但能夠使心力衰竭患者的臨床癥狀得到有效改善[11]，還可以減少多種細胞因子和激素的分泌。因此它具有抗感染、抗心肌細胞凋亡、抗心肌缺血缺氧、縮短QT間期、保護腎臟功能及增加外周血管灌注的作用[12]。左西孟旦在體內主要通過腎臟與肝臟代謝，患者在治療過程中發生低血壓、惡心、嘔吐等不良反應，這可能與神經內分泌及血管的擴張激活相關[13]，通過減慢滴注的速度后癥狀消失。但關于左西孟旦是否能使心力衰竭患者的病死率降低，是否能改善患者的預后尚存在著一定的爭議。

BNP是一種由32個氨基酸組成的具有生物活性的神經激素,主要由心室肌細胞合成和分泌,反映心室壓力和容量負荷的變化，具有利尿、利鈉、降血壓和松弛平滑肌的功能，是判定心力衰竭的指標之一[14-15]。對于慢性心力衰竭的患者，血BNP水平會隨心力衰竭嚴重程度的增加而增加。本研究結果發現：在DCM所致的終末期心力衰竭患者中，BNP水平顯著升高，通過左西孟旦治療后，患者BNP水平較對照組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。同時通過心臟超聲檢查發現：經過左西孟旦治療后試驗組患者LVEF高于對照組，而LVESD和LVEDD低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。此外，本研究結果發現，DCM導致的終末期心力衰竭患者應用左西孟旦總有效率(87.5%)顯著高于對照組(75.0%)。由此可見，左西孟旦在治療DCM所致終末期心力衰竭患者中有著一定的療效，能夠改善此類患者的臨床癥狀，并在一定程度上可以提高患者的心功能。

6 min步行距離是一種安全、簡便、易行的檢測方法，已經在臨床被普遍應用，不但能評定患者的運動耐力，而且可預測患者的預后。本試驗通過檢測兩組患者治療前后的6 min步行距離，結果發現:試驗組患者6 min步行距離在治療后較對照組顯著增加，差異有統計學意義(P<0.05)。因此，左西孟旦可以改善DCM所致終末期心力衰竭患者的運動耐量。然而，由于本研究為單中心研究，樣本量不是很大，所以存在著一定的局限性，若有條件應開展多中心研究，并進一步擴大樣本量。

綜上所述，對于DCM所致的終末期心力衰竭患者，在常規治療心衰的基礎上加用左西孟旦能夠在一定程度上改善患者的臨床癥狀，提高患者的心功能和運動耐量，且不良反應的發生率相對較低，這為治療此類患者提供了一個新的思路。