慢性偏頭痛首次預(yù)防性療效影響因素和服藥依從性研究

李茂林,蔣 莉,劉超陽(yáng)，劉 清，張珊珊，袁冬莉，譚 戈△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016)

慢性偏頭痛(chronic migraine,CM)是一種常見(jiàn)的致殘性疾病，全球患病率大約在1%～2%[1]。該病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,同時(shí)浪費(fèi)大量社會(huì)資源[2]。目前CM治療仍以藥物治療為主，包括急性治療和預(yù)防性治療。遺憾的是，患者對(duì)于預(yù)防性治療常常反應(yīng)欠佳[3-4]，對(duì)于長(zhǎng)期服藥依從性也較差[5]。本研究旨在尋找影響CM患者首次治療效果的因素及評(píng)估患者口服預(yù)防藥物的依從性。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用國(guó)際頭痛疾病分類第3版測(cè)試版(ICHD-Ⅲ beta)標(biāo)準(zhǔn)[6]，收集從2013年1月至2015年12月前往本院頭痛專科門診就診的CM患者。詳細(xì)記錄患者的人口學(xué)特征、頭痛病程、頭痛特點(diǎn)(頭痛部位，每月頭痛天數(shù)，一般活動(dòng)后是否加重，頭痛程度，頭痛合并癥狀)、頭痛家族史及藥物過(guò)度使用病史。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于或等于18歲的患者，頭痛被診斷為CM，包括無(wú)先兆偏頭痛和先兆偏頭痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲的患者，病歷資料不齊全，只接受非甾體類消炎藥(NSAIDS)及其他治療手段(如肉毒素A和針灸治療)，頭痛診斷合并有緊張性頭痛及其他頭痛疾病，患者失訪及在參與該研究之前已經(jīng)接受過(guò)預(yù)防性藥物治療。符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，詳細(xì)告知每種藥物不良反應(yīng)后，都會(huì)在頭痛專家指導(dǎo)下經(jīng)驗(yàn)性的給予至少1種預(yù)防藥物：美托洛爾(25～50 mg/d)，氟桂利嗪(5 mg/d)，阿米替林(25～50 mg/d)，托吡酯片(75 mg/d)，所有患者都從小劑量開(kāi)始逐漸加量致75 mg/d。同時(shí)在開(kāi)始預(yù)防性藥物治療之前，所有患者都將停止之前過(guò)度使用的止痛藥物。

1.2方法 分析CM患者預(yù)防治療效果，患者服藥4周后頭痛天數(shù)減少大于或等于50%為治療有效；并從患者基線臨床特點(diǎn)分析可能影響預(yù)防治療結(jié)局的因素；隨訪評(píng)估CM患者治療4、12周后的服藥依從性。頭痛程度用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1治療效果和服藥依從性 共有185例患者符合研究標(biāo)準(zhǔn)，165名患者堅(jiān)持服藥4周，其中男39例，女126例，90例(54.5%)患者有頭痛家族史，117例(70.9%)患者有藥物過(guò)度使用史。所有患者接受預(yù)防性藥物治療：16例患者服用美托洛爾，86例患者服用氟桂利嗪，42例患者服用阿米替林，11例患者服用托吡酯片，10例患者同時(shí)服用美托洛爾和氟桂利嗪。預(yù)防性治療4周后評(píng)估患者療效，107例(64.8%)患者有效，58例(35.2%)患者無(wú)效。隨訪4周后165例患者堅(jiān)持服藥，依從性為89.2%；隨訪12周后，只有59例患者繼續(xù)服藥，服藥依從性為35.8%。

表1 CM首次預(yù)防治療無(wú)效患者和有效患者的相關(guān)因素比較

續(xù)表1 CM首次預(yù)防治療無(wú)效患者和有效患者的相關(guān)因素比較

2.2影響治療效果的因素 治療有效組的患者CM病程較無(wú)效組的病程短(P=0.001)。治療有效組患者基線每月頭痛天數(shù)較無(wú)效組患者少(P=0.011)。治療無(wú)效組患者每次頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較有效組患者持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(P=0.042)。患者年齡，性別，BMI,受教育層次，CM發(fā)病年齡，CM病程，頭痛程度，偏頭痛特征，頭痛伴隨癥狀，頭痛家族史及藥物過(guò)度使用情況在有效組患者和無(wú)效組患者之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。在多因素回歸分析中經(jīng)過(guò)年齡、性別校正后，預(yù)防起效與每月頭痛天數(shù)少有關(guān)(OR=2.82,95%CI:1.33～5.97,P=0.007)，而CM病程、頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、頭痛程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不能預(yù)測(cè)治療效果,見(jiàn)表2。

表2 影響CM療效指標(biāo)的多因素分析

3 討 論

CM較發(fā)作性偏頭痛有更嚴(yán)重的致殘率，預(yù)防治療和依從性也較差[1,5]。本研究分析了可能影響首次預(yù)防治療效果的基線臨床特點(diǎn)并評(píng)估了患者預(yù)防治療的依從性。

既往的觀察性研究表明CM患者給予預(yù)防性治療，隨訪4周后藥物依從性在65.3%～92.4%，12周后依從性在30.9%～76.0%，6個(gè)月后依從性在21%～80%，12個(gè)月后依從性降至31%～56%[7]。同時(shí)HEPP等[8]也在美國(guó)開(kāi)展了1個(gè)為期4年的回顧性研究，分析評(píng)估了8 707例CM患者首次服用包括托吡酯片、氟桂利嗪、普萘洛爾在內(nèi)的預(yù)防性治療藥物。他們發(fā)現(xiàn)無(wú)論是首次預(yù)防治療還是換藥后再次預(yù)防治療，隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，患者依從性逐漸降低，平均在2～3個(gè)月時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)停藥，更有約45%的患者在服藥4周后選擇停止首次預(yù)防治療，依從性呈現(xiàn)一個(gè)很明顯的直線下降趨勢(shì)。這與本研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)隨訪4周時(shí)的患者服藥依從性為89.2%，12周時(shí)為35.8%，患者依從性隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)也呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)。

國(guó)內(nèi)外CM防治指南建議，預(yù)防治療療效觀察期至少在1～6個(gè)月，而且有效的預(yù)防治療需要持續(xù)約6個(gè)月[9-10]。有研究認(rèn)為慢性疾病服藥依從性低于80%可能與疾病治療預(yù)后較差有關(guān)[11-12]。目前對(duì)于哪些因素影響患者預(yù)防用藥依從性尚不確定且研究較少。有研究指出預(yù)防性藥物的不良反應(yīng)、患者對(duì)于藥物缺乏信心及藥物治療無(wú)效是影響患者停藥的主要原因[5,8,13]。 本研究中患者首次預(yù)防治療4周后有效率達(dá)64.8%，而治療效果可能影響患者服藥依從性，所以甄別影響CM患者預(yù)防治療的因素很有價(jià)值。

本研究單因素分析結(jié)果提示CM病程、頭痛持續(xù)時(shí)間、每月頭痛天數(shù)可能與治療效果有關(guān)。經(jīng)過(guò)多因素回歸分析校正后只有每月頭痛天數(shù)這個(gè)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可能與首次預(yù)防治療起效有關(guān)。然而，關(guān)于每月頭痛天數(shù)和預(yù)防治療效果的關(guān)系目前研究結(jié)果還沒(méi)有定論。LUCONI等[14]關(guān)于CM預(yù)后研究試驗(yàn)認(rèn)為患者頭痛天數(shù)與預(yù)防治療效果無(wú)關(guān)，而GAUL等[15]開(kāi)展的關(guān)于CM為期1年的隨訪研究卻發(fā)現(xiàn)頭痛天數(shù)多的患者治療效果較好，結(jié)果仍無(wú)定論。最新發(fā)表的1篇關(guān)于CM預(yù)后影響因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)了關(guān)于CM的27項(xiàng)藥物觀察性研究及臨床對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果提示，中等質(zhì)量研究證據(jù)顯示抑郁/焦慮，藥物過(guò)度使用，睡眠質(zhì)量差，患者壓力，低漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分與較差的治療預(yù)后有關(guān)；低質(zhì)量證據(jù)提示對(duì)藥物高度期待，年齡，CM起病年齡，頭痛天數(shù)，頭痛程度，BMI，頭痛致殘程度及目前職業(yè)狀態(tài)是潛在的可能預(yù)測(cè)預(yù)后的因素[16]。這些研究結(jié)果部分與本研究結(jié)果不一致，本研究發(fā)現(xiàn)CM患者年齡、偏頭痛起病年齡、頭痛程度、BMI及藥物過(guò)度使用與預(yù)防治療效果無(wú)關(guān)。所以未來(lái)仍然需要更多的關(guān)于CM的縱向、多中心的臨床研究去明確影響預(yù)防治療的因素，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生給予CM患者合適的治療。

本研究也存在一些限制。如本研究是在大學(xué)教學(xué)醫(yī)院開(kāi)展，所以納入更多病情較重的CM患者，這也可以解釋本研究納入的患者頭痛天數(shù)高，偏頭痛病史較長(zhǎng)。其次，本研究為回顧性研究，結(jié)果可能受到很多因素的影響。

總之，本研究提示了CM治療存在明顯的低依從性，首次預(yù)防治療的起效可能與CM患者每月頭痛天數(shù)有關(guān)，提示CM的預(yù)防治療應(yīng)早期開(kāi)始。