脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的作用研究

鄭志遠(yuǎn) 周玉海

摘 要：骨關(guān)節(jié)炎（OA）是關(guān)節(jié)的進(jìn)行性退行性疾病，其特征在于透明關(guān)節(jié)軟骨逐漸退化和骨硬化。這種疾病在世界范圍內(nèi)被認(rèn)為是導(dǎo)致殘疾的第四大原因，對(duì)于OA的治療已成為研究熱點(diǎn)。本文旨在回顧間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在OA中的應(yīng)用，尤其是脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ASCs）與其他療法的應(yīng)用，以期對(duì)未來的研究有所幫助。

關(guān)鍵詞：骨關(guān)節(jié)炎； 間充質(zhì)干細(xì)胞； 再生療法； 脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

1 OA與MSCs概述

這種疾病的特征始于分子紊亂（關(guān)節(jié)組織代謝的改變），然后是生理/解剖學(xué)損傷（軟骨退化，骨重建，骨贅形成，關(guān)節(jié)炎），最終喪失正常的關(guān)節(jié)功能。再生醫(yī)學(xué)（RM）已被證明是實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨再生的一個(gè)很好的選擇。MSCs被認(rèn)為是軟骨再生的候選者，因?yàn)樗鼈兡軌蛳蜍浌呛凸羌?xì)胞分化并分泌具有再生功能的營(yíng)養(yǎng)因子。這些干細(xì)胞的旁分泌和抗細(xì)胞凋亡作用，抗炎和抗衰老功能是再生過程的基礎(chǔ)。最近，已經(jīng)報(bào)道了ASCs條件培養(yǎng)基對(duì)OA軟骨細(xì)胞的抗衰老作用，其特征為炎癥應(yīng)激誘導(dǎo)相關(guān)衰老標(biāo)志物有所下調(diào)。干細(xì)胞參與生物過程，如血管形成，細(xì)胞增殖與分化和炎癥過程的調(diào)節(jié)。

2 MSCs

2.1 MSCs來源與應(yīng)用

MSC可以從各種成體組織獲得，例如骨髓，臍帶，骨骼肌，滑膜囊和脂肪組織。其中ASCs與其他部位相比具有很多優(yōu)點(diǎn)，首先脂肪組織豐富且易于獲得，并可通過局部麻醉大量獲得并引起最小不適。骨髓抽吸物中缺乏MSC，其中包括0.001-0.02%的單核細(xì)胞群，而在脂肪組織中單核細(xì)胞群為1-7%。此外，脂肪組織被認(rèn)為是主要來源，因?yàn)樗械腗SCs比等體積的骨髓多500倍。同時(shí)，從髂嵴收獲骨髓時(shí)非常痛苦，并且增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。最近，有報(bào)道表明關(guān)節(jié)內(nèi)（IA）注射同種異體ASCs與透明質(zhì)酸（HA）結(jié)合可以阻止OA進(jìn)展并促進(jìn)軟骨再生。此外，已有研究使用IA自體ASC療法成功應(yīng)用于創(chuàng)傷后軟骨缺損。

2.2 MSCs治療OA可能機(jī)制

MSCs引起軟骨再生的機(jī)制尚不清楚。據(jù)推測(cè)，這些細(xì)胞可能作用于軟骨下骨，形成初級(jí)修復(fù)軟骨。在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs是一種新型療法，可以改善OA癥狀，因?yàn)樗鼈兡軌虼碳な軗p關(guān)節(jié)組織局部修復(fù)和再生，并減少炎癥和相關(guān)疼痛。 MSCs通過抑制炎癥性T細(xì)胞增殖以及抑制單核細(xì)胞和髓樣樹突細(xì)胞成熟來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。此外，這些干細(xì)胞分泌修復(fù)細(xì)胞因子，包括TGF-β，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF），它們負(fù)責(zé)局部組織修復(fù)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)作用。另外體外研究已經(jīng)證明生長(zhǎng)因子（GF），例如TGF-β和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）可以刺激MSC向軟骨細(xì)胞分化。在IA注射MSC后，這些細(xì)胞出現(xiàn)在滑膜中，并且它們表達(dá)具有抗炎和軟骨形成特性的分子。 MSCs可以幫助在釋放位點(diǎn)建立再生微環(huán)境，這將改善內(nèi)源性干細(xì)胞的激活和分化，并具有修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的潛力。

2.3 MSCs與支架聯(lián)合應(yīng)用

為了實(shí)現(xiàn)在OA關(guān)節(jié)中延長(zhǎng)再生活性，一些研究提出使用生物分子活化的MSC來潛在地改善軟骨和骨軟骨病變修復(fù)。在實(shí)驗(yàn)小鼠的膝關(guān)節(jié)中，注射ASCs 1個(gè)月后只有15%的ASCs可被檢測(cè)到，并且在6個(gè)月內(nèi)降至1.5%，這一事實(shí)證明了使用生物活性支架的需要。支架的存在可以更好的保存這些細(xì)胞；此外，增殖，遷移和軟骨形成分化在具有大孔徑的支架中也同樣得到改善。

3 OA中MSCs外泌體

外泌體是由不同細(xì)胞產(chǎn)生一類分泌的膜囊泡。已經(jīng)證明某些類型的外泌體在不同的疾病模型中具有免疫抑制作用，其中包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 MSC外泌體被認(rèn)為是MSC分泌中的主要治療劑，Zhang等人報(bào)道了人類MSC外泌體在免疫活性大鼠骨軟骨缺損模型中促進(jìn)軟骨再生，因此MSC外泌體有助于在OA中受損關(guān)節(jié)軟骨的再生。MSC外泌體在該研究中的作用機(jī)制是加速新組織填充以及增強(qiáng)的II型膠原和硫化糖胺聚糖基質(zhì)的合成。另一項(xiàng)研究表明，在成人免疫活性大鼠模型中，每周IA注射人胚胎MSC外泌體在12周內(nèi)誘導(dǎo)再生軟骨和軟骨下骨。無論如何，基于MSC的療法的有效性已經(jīng)被歸因于營(yíng)養(yǎng)因子的旁分泌，并且外泌體在介導(dǎo)組織修復(fù)中具有基本作用，因此，外泌體代表了OA的新的治療選擇。

4 小結(jié)與展望

細(xì)胞療法是治療OA的新興方式，OA中ASCs的應(yīng)用可以改善關(guān)節(jié)功能，提示這是一種治療OA的有效方式。ASCs具有多種優(yōu)點(diǎn)，包括培養(yǎng)物擴(kuò)增更快，更多傳代細(xì)胞保留干細(xì)胞表型和多能性。此外，獲得脂肪組織比骨髓更加廉價(jià)，侵入性較小且可大量獲得。盡管如此，還需進(jìn)一步長(zhǎng)期研究來證明和評(píng)估ASCs在OA治療中的有效性及其安全性。然而，重要的是建立用于該生物療法的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，并單獨(dú)評(píng)估每個(gè)患者的情況。

作者簡(jiǎn)介：

鄭志遠(yuǎn)，男，漢族，1992.02，河北唐山人，碩士，醫(yī)師，研究方向：骨關(guān)節(jié)炎

周玉海，男，漢族，1992.04，河北滄州人，碩士，醫(yī)師，研究方向：骨關(guān)節(jié)炎