冠心病痰瘀互結(jié)證一般情況與生化指標(biāo)相關(guān)性分析研究?

王 朔，蔡雪朦，鄧 兵，毛美嬌，杜廷海，李 彬，楊寶平，于 研，張 虹，張世姝，毛靜遠(yuǎn)，王賢良，徐 強(qiáng)，張 蕾，宋光明，田 莉，邊育紅，王 麗，閆丹丹，高 杉，李 琳，高樹(shù)明，潘 曄，胡鏡清0，徐一蘭△，于春泉△

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032； 3. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 鄭州 136300； 4. 甘肅省中醫(yī)院， 蘭州 730699； 5. 天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津 300100； 6. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 7. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150； 8. 天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 301700； 9. 天津市第二人民醫(yī)院，天津 300192；10.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京，100700)

冠心病心絞痛是威脅人類(lèi)健康的嚴(yán)重疾病[1]之一，呈現(xiàn)出日趨增長(zhǎng)的發(fā)病趨勢(shì)。冠心病痰瘀互結(jié)證作為臨床常見(jiàn)中醫(yī)證候類(lèi)型之一，近年來(lái)對(duì)其診斷、治療方法已成為冠心病中醫(yī)證候[2-4]領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。有研究表明，患者性別、年齡、腰圍、腹圍[5-6]、血壓[7]等一般情況與中醫(yī)證型關(guān)系密切，同時(shí)脂質(zhì)代謝因子、炎癥因子[8]及其他生化指標(biāo)[9]也與冠心病中醫(yī)證型呈相關(guān)性，但是對(duì)于具體證型中患者一般情況與生化指標(biāo)之間的關(guān)系問(wèn)題仍不明確。本文主要對(duì)77例冠心病穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證患者的一般情況、生化指標(biāo)進(jìn)行多中心、小樣本、精細(xì)化的臨床研究，探討冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證患者一般情況與生化指標(biāo)間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

表1顯示，選擇上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、甘肅省中醫(yī)院、天津市南開(kāi)醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院等7家臨床中心進(jìn)行多中心、小樣本、精細(xì)化的臨床研究。入院時(shí)由本院主任醫(yī)師對(duì)冠心病患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，共收入受試者83例，脫失6例，最終納入受試者77例，其中冠心病痰瘀互結(jié)證患者38例，氣陰兩虛證患者39例。

表1 受試者一般資料

1.2 診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本課題組根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)修訂版制訂的有關(guān)冠心病心絞痛診斷指南及《2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[10]，制定了《冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)》。冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證參考標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)本課題組既往研究[11]。

1.3 倫理學(xué)審查與臨床注冊(cè)

本課題已通過(guò)天津中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會(huì)的倫理審查(倫理審查批件號(hào)TJUTCM-EC20150001)，并于美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)NCT02526381)，于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)ChiCTR-OOC-15006765)。

2 方法

2.1 觀察指標(biāo)及研究方法

本研究采用多中心、小樣本、精細(xì)化的臨床研究，收集并觀察2組冠心病患者一般情況及生化指標(biāo)。其中，一般情況包括性別、年齡、文化程度、從事職業(yè)、收縮壓、舒張壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、腹圍、病程、合并用藥情況及合并疾病情況。生化指標(biāo)包括載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、A1/B比值、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(GMCSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP1)、可溶性CD40配體(sCD40 L)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、金屬蛋白酶2(MMP2)、金屬蛋白酶9(MMP9)、血管緊張素1(Ang1)、血管緊張素2(Ang2)、血漿內(nèi)皮素(ET)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、E選擇素(E-selection)、P選擇素(P-selection)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0和MetaboAnalyst 3.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)2組冠心病患者一般情況及生化指標(biāo)作主成分分析及聚類(lèi)分析。

3 結(jié)果

3.1 受試者一般情況及生化指標(biāo)主成分分析結(jié)果

3.1.1 痰瘀互結(jié)組一般情況及生化指標(biāo)主成分分析結(jié)果 表2顯示，Apob、LDL、Apob/Apob、TC為主成分一，P選擇素、ET、ICAM-1、Ang1為主成分二，GMCSF、TNF-α、HDL、ApoA1為主成分三，臀圍、腹圍、腰圍為主成分四，Ang2、NF-ΚB、E選擇素、MMP9為主成分五，PT、INR、APTT為主成分六，身高、性別為主成分七，IL-1、IL-6為主成分八，HCY為主成分九，收縮壓、舒張壓為主成分十，年齡為主成分十一，病程、職業(yè)為主成分十二，合并用藥為主成分十三。其中，主成分一、三以脂質(zhì)代謝指標(biāo)為主，主成分二、五、八、九以炎癥因子及血管內(nèi)皮損傷因子為主，主成分六以凝血功能指標(biāo)為主，主成分四、七、十、十一、十二以一般情況為主。

表2 冠心病痰瘀互結(jié)證患者一般情況與生化指標(biāo)主成分分析結(jié)果

3.1.2 氣陰兩虛組一般情況及生化指標(biāo)主成分分析結(jié)果 表3顯示，NF-ΚB、ANG2、E選擇素、MMP9、MCP-1為主成分一，Apob、ApoA1/Apob、LDL、TC、TG為主成分二，臀圍、腰圍、腹圍、體質(zhì)量為主成分三，P選擇素、ET、ANG1、ICAM-1為主成分四，IL-1、IL-6、GMCSF為主成分五，ApoA1、HDL為主成分六，INR、PT為主成分七，身高、學(xué)歷、性別、CD40為主成分八，收縮壓、舒張壓、MMP2為主成分九，F(xiàn)IB為主成分十，合并用藥、年齡為主成分十一。其中，主成分一、四、五以炎癥因子及血管內(nèi)皮損傷因子為主，主成分二、六以脂質(zhì)代謝指標(biāo)為主，主成分三、八、九、十一以一般情況為主，主成分七、十以凝血功能指標(biāo)為主。

表3 冠心病氣陰兩虛證患者一般情況與生化指標(biāo)主成分分析結(jié)果

3.2 受試者一般情況及生化指標(biāo)聚類(lèi)分析結(jié)果

3.2.1 痰瘀互結(jié)組一般情況及生化指標(biāo)聚類(lèi)分析結(jié)果 圖1顯示，共聚為五類(lèi)：ICAM-1、ET、P選擇素、NF-κB、E選擇素、Ang2、MMP9、Apoa1/Apob、TT、MMP2聚為一類(lèi)，臀圍、腰圍、腹圍、身高、體質(zhì)量、MCP-1、HCY、職業(yè)、CD40、IL-1、IL-6、收縮壓、舒張壓聚為一類(lèi)，Apoa1、CMSCF、TNF-α聚為一類(lèi)，TC、Apob、LDL聚為一類(lèi)，PT、APTT、合并疾病、TG、FIB、ANG1、病程、合并用藥聚為一類(lèi)。其中，第一類(lèi)以炎癥相關(guān)指標(biāo)、內(nèi)皮損傷指標(biāo)及脂質(zhì)代謝指標(biāo)為主，第二類(lèi)以反映機(jī)體形態(tài)的一般資料及炎癥相關(guān)指標(biāo)為主，第三類(lèi)以炎癥相關(guān)指標(biāo)為主，第四類(lèi)以脂質(zhì)代謝指標(biāo)為主，第五類(lèi)以用藥情況、病史等一般情況及凝血功能指標(biāo)為主。

圖1 痰瘀互結(jié)組一般情況及生化指標(biāo)聚類(lèi)分析結(jié)果

3.2.2 氣陰兩虛組一般情況及生化指標(biāo)聚類(lèi)分析結(jié)果 圖2顯示，共聚為六類(lèi)：ET、P選擇素、ANG1、ICAM-1聚為一類(lèi)，MMP9、E選擇素、NF-κB、ANG2、HCY、MCP-1聚為一類(lèi)，臀圍、腰圍、腹圍、合并用藥、身高、體質(zhì)量聚為一類(lèi)，合并疾病、PT、APTT、職業(yè)、FIB、IL-1、IL-6、 GMCSF、TNF-α、TG、病程、TC、LDL聚為一類(lèi)，MMP2、Apoa1/Apob、HDL聚為一類(lèi)，收縮壓、舒張壓、TT、文化程度、CD40聚為一類(lèi)。第一類(lèi)以?xún)?nèi)皮損傷指標(biāo)為主，第二類(lèi)以炎癥因子相關(guān)指標(biāo)為主，第三類(lèi)以反映機(jī)體形態(tài)的一般資料為主，第四類(lèi)以病史、職業(yè)等一般情況及炎癥因子相關(guān)指標(biāo)、脂質(zhì)代謝指標(biāo)為主，第五類(lèi)以?xún)?nèi)皮損傷指標(biāo)及脂質(zhì)代謝指標(biāo)為主，第六類(lèi)以血壓等一般情況及凝血功能指標(biāo)、內(nèi)皮損傷指標(biāo)為主。

圖2 氣陰兩虛組一般情況及生化指標(biāo)聚類(lèi)分析結(jié)果

4 討論

既往研究表明，冠心病的發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝[12]密切相關(guān)，機(jī)體血脂情況異常易造成脂質(zhì)在血管壁的沉積，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。此外，其中載脂蛋白A與載脂蛋白B作為脂蛋白附著于細(xì)胞基質(zhì)的媒介，在凝血功能障礙[13]、血栓形成[14]及動(dòng)脈粥樣硬化板塊形成與破裂中發(fā)揮重要作用。炎癥因子[15]通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化血管基質(zhì)重建、斑塊破裂，從而明顯加重動(dòng)脈粥樣硬化程度，極易導(dǎo)致急性冠脈綜合征。單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)膜后轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，巨噬細(xì)胞[16]刺激炎癥反應(yīng)釋放炎癥因子[17]，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。

痰瘀互結(jié)證是冠心病中醫(yī)證候的主要證型之一，同時(shí)也是肥胖并發(fā)冠心病的重要病機(jī)[18]。腹圍、臀圍、腰圍作為測(cè)定肥胖[19]的指標(biāo)，能反映機(jī)體形態(tài)功能及內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面的改變，與中醫(yī)所述的脾虛生痰的病因病機(jī)一致。且隨著脂質(zhì)沉積的進(jìn)一步發(fā)展，該類(lèi)人群證候特點(diǎn)逐漸產(chǎn)生血管微循環(huán)障礙等血瘀證表現(xiàn)，如血流速度減慢、血小板聚集、血栓形成及各種炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加劇動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，加重冠心病病變程度，并誘發(fā)高血壓、中風(fēng)、糖尿病等其他心腦血管疾病[20-22]，這也印證了冠心病以痰濕為因而后由痰致瘀，終致痰瘀搏結(jié)[23]的病機(jī)演變規(guī)律。本研究結(jié)果顯示，冠心病痰瘀互結(jié)證患者肥胖程度、職業(yè)、血壓與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切；病程、合并疾病、合并用藥與凝血功能、脂代謝方面關(guān)系密切。研究提示，更應(yīng)注重臀圍、腰圍、腹圍、身高、體質(zhì)量、職業(yè)、血壓與CD40、IL-1、IL-6等炎癥相關(guān)因子的交互變化；病程、合并疾病、合并用藥與PT、APTT、FIB等凝血功能指標(biāo)、TG等脂質(zhì)代謝指標(biāo)方面的相互影響，對(duì)于臨床中中醫(yī)證候的診斷尤其是冠心病指征的辨識(shí)及患者病情的改變有重要的參考意義。同時(shí)，本研究存在一定的局限與不足，尚需大樣本數(shù)據(jù)的佐證與支持。