科技創(chuàng)新

植入前胚胎研究取得新進展

近日，中國工程院院士、北京大學第三醫(yī)院喬杰研究團隊和北京大學生命科學學院湯富酬研究團隊合作，在《自然·細胞生物學》發(fā)表了人類植入前胚胎多組學研究新進展——人類早期胚胎的單細胞多組學測序。該研究利用國際領(lǐng)先的單細胞COOL-seq技術(shù)，首次在單細胞水平繪制了人類植入前胚胎發(fā)育過程中的全基因組DNA甲基化和染色質(zhì)狀態(tài)圖譜，解析了胚胎發(fā)育階段復(fù)雜而協(xié)調(diào)的表觀遺傳重編程過程。

此次研究旨在進一步揭示染色質(zhì)狀態(tài)在DNA甲基化重編程過程中的動態(tài)重構(gòu)過程、親本特異的染色質(zhì)狀態(tài)以及多組學之間的關(guān)系。通過運用單細胞多組學測序技術(shù)，區(qū)分出整倍體和非整倍體細胞，利用整倍體胚胎的單細胞數(shù)據(jù)，系統(tǒng)地描繪了人類植入前胚胎發(fā)育過程中多個關(guān)鍵階段表觀基因組多個層面的動態(tài)變化，加深了對人類胚胎表觀遺傳重編程過程的理解。

該研究首次揭示了人類早期胚胎發(fā)育過程中，父母源基因組的DNA甲基化與染色質(zhì)狀態(tài)的不對稱分布。研究定量比較了人類和小鼠胚胎的染色質(zhì)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)物種保守性及特異性的表觀遺傳學特征。這為今后人們繼續(xù)研究人、鼠兩個物種早期胚胎中表觀遺傳學的異同提供了理論基礎(chǔ)，明確了利用小鼠作為模式生物研究哺乳動物早期發(fā)育的優(yōu)勢和局限性。研究為探究臨床上胚胎發(fā)育阻滯、著床失敗、反復(fù)流產(chǎn)等問題的發(fā)生機制及診治策略提供了新的思路和研究方法。

腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點

中國工程院院士、江蘇省人民醫(yī)院肝膽中心王學浩團隊與美國約翰霍普金斯大學合作，在抗癌免疫治療轉(zhuǎn)化研究方面取得重要進展。他們證實了Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）可通過影響腫瘤免疫微環(huán)境促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，為臨床腫瘤免疫治療提供新策略，YAP癌癥拮抗劑及其調(diào)控靶點抑制劑有可能成為一種抗癌免疫治療藥物。近日，國際學術(shù)期刊《腫瘤發(fā)現(xiàn)》發(fā)表了該研究相關(guān)論文。

調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是在自身免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用的T細胞亞群，在腫瘤免疫微環(huán)境中能抑制機體免疫動員而實現(xiàn)免疫逃逸。YAP能夠調(diào)節(jié)器官發(fā)育，近期研究表明，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)，在肺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中表達顯著增高，并作為強有力的腫瘤啟動子在腫瘤進展中起重要作用，但作用機制尚不清楚。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，YAP在Tregs中特異性高表達，并且與Tregs關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄蛋白Foxp3的表達和Tregs免疫抑制功能密切相關(guān)；而Foxp3可上調(diào)有助于維持Tregs表型和功能的基因表達，F(xiàn)oxp3的降低可直接導(dǎo)致Tregs表型和功能缺失。研究證實，YAP缺失可導(dǎo)致Foxp3表達降低和Tregs功能減弱，抑制Tregs依賴的腫瘤免疫。

腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)治療、放療和化療之后的第四大腫瘤治療方法。研究發(fā)現(xiàn)的Tregs抑制抗腫瘤免疫，干預(yù)上述途徑可能成為新的免疫治療靶點。

“基因剪刀”或可減輕自閉癥癥狀

美國研究人員用金納米顆粒運載“基因剪刀”，修改實驗鼠腦部的一個自閉癥相關(guān)基因，成功減少了實驗鼠的刻板重復(fù)行為。相關(guān)論文發(fā)表在英國《自然·生物醫(yī)學工程》上。

“基因剪刀”指CRISPR－Cas9技術(shù)，可剪切或替換基因片段，就像在電腦上編輯文章那樣。美國加利福尼亞大學伯克利分校日前發(fā)布的新聞公報說，該校人員參與的這項新研究，是“基因剪刀”首次成功用于在大腦中編輯基因、起到治療效果。

長時間重復(fù)一些無意義的動作或怪異行為是自閉癥典型癥狀之一?；加写嘈訶染色體綜合征的實驗鼠會重復(fù)挖掘和跳躍，可作為動物模型研究人類自閉癥，它們的重復(fù)行為與腦細胞的代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）基因過度活躍有關(guān)。

研究人員把“剪刀”蛋白質(zhì)Cas9和起定位作用的RNA附著在金納米顆粒表面，再用聚合物包裹，通過顱內(nèi)注射運送到實驗鼠腦部的紋狀體區(qū)域，修改mGluR5基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紋狀體中的mGluR5蛋白質(zhì)減少了約一半，實驗鼠的重復(fù)挖掘行為減少了30%，重復(fù)跳躍行為減少了70%。

自閉癥成因非常復(fù)雜，脆性X染色體綜合征只是其中一種，而且對實驗鼠有效的療法未必對人類有效，因此這項成果還不能很快應(yīng)用于治療自閉癥。不過它顯示了“基因剪刀”和金納米顆粒載體的潛力，將推進相關(guān)領(lǐng)域的研究，為自閉癥和其他多種大腦相關(guān)疾病尋找治療手段。

高鹽肥胖心肌重構(gòu)防治有新策略

西寧聯(lián)勤保障中心成都總醫(yī)院（原成都軍區(qū)總醫(yī)院）和川北醫(yī)學院歷時多年共同完成的高鹽及肥胖相關(guān)性心肌重構(gòu)的基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，運動、神經(jīng)激素褪黑素、腎交感神經(jīng)消融，對高鹽肥胖相關(guān)性心肌重構(gòu)有重要影響作用。近日，該項目榮獲四川省科技進步獎科技進步類一等獎。

目前的共識是，高鹽、肥胖是致心肌重構(gòu)的重要因素之一，而心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但采用限鹽和調(diào)脂來減輕心肌重構(gòu)的臨床效果有限。此項研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白（Hsp70）是高鹽肥胖心肌重構(gòu)的關(guān)鍵分子，運動可使Hsp70明顯升高起到心臟保護作用。男性Hsp70增加明顯，提示高鹽肥胖的男性更應(yīng)選擇長期運動來增強對心肌缺血的耐受性。這為心肌重構(gòu)的個體化防治提供了理論支撐。

研究還揭示了高鹽肥胖相關(guān)性心肌重構(gòu)的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)新機制。高鹽肥胖患者的褪黑素分泌減少、節(jié)律紊亂，褪黑素能夠改善睡眠質(zhì)量和通過激活心肌細胞上的受體發(fā)揮心肌保護作用。高鹽肥胖導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加，引起心肌重構(gòu)，而腎交感神經(jīng)消融術(shù)能夠降低或抑制心肌重構(gòu)。

成都總醫(yī)院院長楊永健說，用一根小導(dǎo)管里面的通電導(dǎo)絲，就可對腎交感神經(jīng)進行射頻消融，從而降低其興奮性。

臨床上對多例高鹽肥胖心肌重構(gòu)患者進行腎交感神經(jīng)消融術(shù)后，心臟超聲發(fā)現(xiàn)患者左室室間隔及后壁肥厚明顯減輕?！斑@個小手術(shù)并不復(fù)雜，也不危險。截至目前，醫(yī)院已經(jīng)做了多例腎交感神經(jīng)消融術(shù)，其中70%以上的患者癥狀得到緩解。但并不是每一名高鹽肥胖患者都適合，也要看手術(shù)指征?！睏钣澜≌f。

本欄目由本刊與賽福解碼（北京）基因科技有限公司聯(lián)合主辦