替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療在阿德福韋酯治療失敗慢性乙型肝炎中的應用比較

韓思源 全冰

【摘要】 目的：研究阿德福韋酯治療失敗慢性乙型肝炎（CHB）患者應用替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療的臨床效果。方法：選取2014年1月-2019年1月本院服用阿德福韋酯治療失敗的100例CHB患者。根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，各50例。在護肝治療基礎上，對照組給予恩替卡韋序貫治療，觀察組給予替諾福韋酯序貫治療。觀察比較兩組患者治療前和治療12、24、48周后的HBV-DNA轉陰率、肝腎功能變化，及治療48周后的臨床療效和不良反應發生情況。結果：治療期間，兩組的ALT、AST水平均呈明顯下降趨勢（P<0.05）;兩組的Scr水平均呈上升趨勢，但組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療前，兩組的ALT、AST和Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療48周后，觀察組的ALT水平顯著低于對照組（P<0.05）;治療24、48周后，觀察組的AST水平均顯著低于對照組（P<0.05）;治療12、24、48周后，兩組的Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療12、24、48周后，兩組的HBV-DNA轉陰率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組的臨床總有效率和不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療均能夠有效抑制阿德福韋酯治療失敗CHB患者的HBV病毒復制，改善肝功能，其中替諾福韋酯對于患者的肝功能恢復較快，故對于恩替卡韋治療效果欠佳的患者，可選擇替諾福韋酯作為補救治療方案。

【關鍵詞】 替諾福韋酯 恩替卡韋 單藥序貫 阿德福韋酯治療失敗 慢性乙型肝炎

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of Tenofovir Dipivoxil and Entecavir single drug sequential therapy in the treatment of chronic hepatitis B （CHB） patients with failure of Adefovir Dipivoxil. Method： A total of 100 CHB patients who failed Adefovir Dipivoxil therapy in our hospital from January 2014 to January 2019 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， 50 cases in each group. On the basis of liver protection treatment， the control group was given Entecavir sequential treatment， and the observation group was given Tenofovir Dipivoxil sequential treatment. The HBV-DNA negative conversion rate， liver and kidney function changes before treatment and after 12， 24 and 48 weeks of treatment were observed and compared， as well as the clinical efficacy and adverse reactions after 48 weeks of treatment. Result： During the treatment， the levels of ALT and AST in both groups showed a significant downward trend （P<0.05）. Scr levels in both groups showed an upward trend， but there were no statistically significant differences between the two groups （P>0.05）. Before treatment， ALT， AST and Scr levels were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After 48 weeks of treatment， ALT level in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. After 24 and 48 weeks of treatment， AST levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， there were no significant differences in Scr between the two groups （P>0.05）. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， there were no significant differences in HBV-DNA negative conversion rate between the two groups （P>0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in total clinical response rate and incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion： Both Tenofovir Dipivoxil and Entecavir single drug sequential therapy can effectively inhibit HBV replication and improve liver function in CHB patients who failed to receive Adefovir Dipivoxil. Among them， Tenofovir Dipivoxil has a faster recovery of liver function. Therefore， Tenofovir Dipivoxil can be selected as the remedial treatment for patients with poor efficacy of Entecavir.

[Key words] Tenofovir Dipivoxil Entecavir Single drug sequential Adefovir Dipivoxil treatment failureChronic hepatitis B

First-authors address： Songshan Lake Central Hospital of Dongguan City， Dongguan 523326， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.003

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的臨床常見傳染性疾病，表現為乏力、惡心、腹脹、肝區疼痛等[1]。目前，我國的HBV感染者約有9 000萬，其中CHB患者約有3 000萬[2]。干擾素和核苷（酸）類似物是治療CHB的兩大類藥物[3]，阿德福韋酯作為核苷（酸）類似物，研究表明其5年累計基因型耐藥發生率為42%[4]。本院采用替諾福韋酯單藥序貫治療和恩替卡韋單藥序貫治療對阿德福韋酯治療失敗的CHB患者進行治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2019年1月本院服用阿德福韋酯治療失敗的100例CHB患者。納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中關于CHB的診斷標準[5];（2）年齡18～60歲;（3）阿德福韋酯連續治療48周HBV-DNA仍呈陽性;（4）未曾使用其他核苷（酸）類藥物或干擾素;（5）未使用免疫調節劑。排除標準：（1）研究藥物過敏史、禁忌證;（2）人類免疫缺陷病毒感染;（3）合并其他肝炎病毒;（4）合并其他肝臟疾病，譬如肝硬化、肝癌等;（5）有酗酒、藥物濫用史;（6）伴有糖尿病、甲亢等代謝類疾病;（7）妊娠及哺乳期婦女。根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，各50例。患者均簽署知情同意書，該研究已經倫理學委員會批準。

1.2 方法 在護肝治療基礎上，對照組予以恩替卡韋片（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052237，規格：0.5 mg×7片），午飯前2 h服用，0.5 mg/d，序貫治療48周。觀察組予以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[生產廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司，批準文號：國藥準字H20153090，規格：300 mg×30片]，午飯前2 h服用，300 mg/d，序貫治療48周。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組治療前后的生化指標水平，使用全自動生化分析儀檢測患者治療前和治療12、24、48周后的天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血肌酐（Scr）水平，均采用速率法測定。（2）觀察比較兩組治療后HBV-DNA轉陰情況，檢測患者治療12、24、48周后的HBV-DNA轉陰率，HBV-DNA<102拷貝/mL，判斷為陰性。（3）觀察比較兩組的臨床療效，治療48周后，根據《慢性乙型肝炎防治指南（2015年）》制定療效評價標準[5]。顯效：患者乏力、肝區腹痛、黃疸等臨床癥狀消失，肝功能恢復正常，HBV-DNA轉為陰性;有效：患者臨床癥狀明顯減輕或消失，肝功能檢查恢復正常或較治療前異常值下降50%以上，HBV-DNA轉為陰性;無效：患者臨床癥狀未有改善，肝功能仍異常，HBV-DNA仍為陽性。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（4）觀察比較兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗或Fisher確切概法檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男26例，女24例;年齡20～58歲，平均（36.36±10.34）歲;觀察組男30例，女20例;年齡22～60歲，平均（35.31±9.05）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后ALT、AST、Scr水平比較 治療期間，兩組ALT、AST水平均呈明顯下降趨勢（P<0.05）;兩組Scr水平均呈上升趨勢，但組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療前，兩組ALT、AST和Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療48周后，觀察組ALT水平顯著低于對照組（P<0.05）;治療24、48周后，觀察組AST水平均顯著低于對照組（P<0.05）;治療12、24、48周后，兩組Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組治療后HBV-DNA轉陰情況比較 治療12、24、48周后，兩組HBV-DNA轉陰率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組治療24、48周后HBV-DNA轉陰率均高于治療12周后，差異均有統計學意義（字2=5.26、8.58，P<0.05）;對照組治療24周后與治療48周后HBV-DNA轉陰率比較，差異無統計學意義（字2=0.14，P>0.05）。觀察組治療24、48周后HBV-DNA轉陰率均高于治療12周后，差異均有統計學意義（字2=5.32、12.36，P<0.05）;觀察組治療24周后與治療48周后HBV-DNA轉陰率比較，差異無統計學意義（字2=1.37，P>0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床療效比較 治療48周后，觀察組總有效率為98.00%，與對照組的94.00%比較，差異無統計學意義（字2=0.26，P>0.05），見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 治療期間，對照組發生眩暈1例，惡心2例，觀察組發生1例腹瀉。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.26，P>0.05）。

3 討論

CHB是臨床常見的慢性感染性疾病，為機體感染HBV并快速經血液傳播至肝臟及其他組織，導致全身炎性反應。有研究指出，全球大約有1/4的CHB患者最終死于肝硬化、肝癌等并發癥[6]。目前，CHB治療的關鍵在于抑制HBV，通過清除或長久抑制HBV的復制，防止疾病進展為肝硬化、肝癌[7]。阿德福韋酯作為臨床常見抗HBV藥物，被廣泛使用于CHB患者的治療中，但部分患者使用阿德福韋酯治療48周后，HBV聚合酶基因逆轉錄酶區會發生耐藥突變，導致治療失敗[8-9]。

本研究對于阿德福韋酯治療失敗的CHB患者，分別采取替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療，結果顯示，治療48周后兩組患者的總有效率均高達90%以上，且臨床療效比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明上述兩種藥物均能夠獲得較好的治療效果。恩替卡韋和替諾福韋酯均屬于高耐藥基因屏障藥物，是全球各大乙肝指南推薦的一線抗病毒藥物[10]。恩替卡韋作為環戊酰鳥苷類似物，進入人體后經磷酸化轉化為活性成分三磷酸鹽[11]，與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而抑制HBV多聚酶（逆轉錄酶）的活性[12]，達到終止HBV-DNA復制的目的。替諾福韋酯是新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，進入人體后經磷酸化轉化成活性成分替諾福韋二磷酸[13]，從而抑制HBV逆轉錄酶的活性，阻斷HBV病毒的持續復制[14]。本研究中，觀察組患者治療48周后HBV-DNA轉陰率已達到100%，高于對照組的94%，提示替諾福韋酯比恩替卡韋有更強的HBV-DNA轉陰效果，但差異不顯著，分析原因很大可能為樣本量太少，臨床需進一步增樣本量以證實該論點。

有研究表明，核苷酸類似物能與近曲小管細胞基底外側膜上的人腎臟陰離子轉運蛋白（HOAT）具有高度的親和性，活化的HOAT可以介導主動攝取核苷酸類似物，當核苷酸類似物長期蓄積，可造成細胞內線粒體損害，腎小管功能障礙[15-17]。因此本研究對兩組患者治療前后的肝、腎功能變化進行比較，結果顯示兩組治療12、24、48周后ALT、AST水平均有顯著降低，其中觀察組治療48周后ALT、AST水平顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療12、24、48周后Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。替諾福韋酯和恩替卡韋均能改善患者的肝功能，但隨著用藥時間的延長，替諾福韋酯對肝功能的恢復程度明顯高于恩替卡韋[18-20]，但兩者的腎損傷程度并無明顯區別。同時，兩組患者均有不良反應發生，如眩暈、惡心、腹瀉，但差異無統計學意義（P>0.05），這可能與本研究的樣本量有限有關。

綜上所述，替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療均能夠有效抑制阿德福韋酯治療失敗CHB患者的HBV病毒復制，改善肝功能，其中替諾福韋酯對于患者的肝功能恢復較快，故對于恩替卡韋治療效果欠佳的患者，選擇替諾福韋酯是一種安全有效的補救治療方案。

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（收稿日期：2020-03-13） （本文編輯：姬思雨）