復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥對比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療糖尿病腎病療效的Meta分析

李佳穎 張璐 孫偉鵬 陳悅軒 溫俊茂 孫治中 紀樹亮 宋陽

中圖分類號 R587.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3264-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.21

摘 要 目的：系統評價復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥對比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療糖尿病腎病的療效，為臨床治療提供參考。方法：計算機檢索自建庫起至2018年6月2日PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫中收錄的復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（試驗組）對比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（對照組）治療糖尿病腎病的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用Cochrane系統評價員手冊5.0.1進行質量評價后，采用Stata 14.0軟件對血肌酐水平降低程度、尿蛋白排泄水平降低程度、血脂（血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白）水平降低程度、餐后2 h血糖水平降低程度、尿微量白蛋白水平降低程度進行Meta分析。結果：共納入12項RCT，合計882例患者。Meta分析結果顯示，試驗組尿蛋白排泄率水平[WMD=-18.54，95%CI（-23.67，-13.40），P<0.001]、血肌酐水平 [WMD=-5.28，95%CI（-10.22，-0.35），P<0.001]、總膽固醇水平[WMD=-1.70，95%CI（-2.53，-0.87），P<0.001]、三酰甘油水平[WMD=-0.88，95%CI（-1.26，-0.49）]、低密度脂蛋白水平[WMD=-0.57，95%CI（-1.09，-0.05），P<0.001]、餐后2 h血糖水平[WMD=-0.43，95%CI（-0.92，-0.05），P<0.001]、尿微量白蛋白水平[WMD=-13.73，95%CI（-20.73， -6.73），P<0.001]降低程度均優于對照組。結論：復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥對比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥能夠顯著改善糖尿病腎病患者血肌酐、尿蛋白排泄、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、餐后2 h血糖、尿微量白蛋白水平。

關鍵詞 糖尿病腎病；復方丹參滴丸；血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically review therapeutic efficacy of Compound danshen dripping pill combined with angiotensin Ⅱ receptor blocker versus angiotensin Ⅱ receptor blocker alone for diabetic nephropathy， and to provide reference for clinical use. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， CNKI， VIP， Wanfang database and CBM from database establishment to June 2， 2018， RCTs about Compound danshen dripping pills combined with angiotensin Ⅱ receptor blocker （trial group） versus angiotensin Ⅱ receptor blocker alone （control group） for diabetic nephropathy were collected. After data extraction of included literatures， quality evaluation was performed by using Cochrane system evaluator manual 5.0.1. Meta-analysis was performed for the decrease degree of serum creatinine， urinary protein excretion rate level， blood lipid （TC， TG， LDL-C）， 2 h postprandial blood glucose and microalbuminuria by using Stata 14.0 software. RESULTS： There were 12 RCTs， including 882 patients. Results of Meta-analysis showed that the decrease degree of urinary protein excretion rate level [WMD=-18.54，95%CI（-23.67，-13.40）， P<0.001]， serum creatinine [WMD=-5.28，95%CI（-10.22，-0.35）， P<0.001]， TC [WMD=-1.70，95%CI（-2.53，-0.87）， P<0.001]， TG [WMD=-0.88，95%CI（-1.26，-0.49）， P<0.001]， LDL-C [WMD=-0.57，95%CI（-1.09，-0.05）， P<0.001]， 2 h postprandial blood glucose [WMD=-0.43，95%CI（-0.92，-0.05）， P<0.001]， microalbuminuria [WMD=-13.73，95%CI（-20.73，-6.73）， P<0.001] in trial group were better than that in control group. CONCLUSIONS： Compared with angiotensin Ⅱ receptor blocker alone， Compound danshen dripping pill combined with angiotensin Ⅱ receptor blocker can significantly improve serum creatinine， urinary protein excretion rates， TC， TG， LDL-C， 2 h postprandial blood glucose and microalbuminuria in patient with diabetic nephropathy.

KEYWORDS Diabetic nephropathy； Compound danshen dripping pill； Angiotensin Ⅱ receptor blocker； Meta-analysis

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy）是由于腎小球硬化出現腎功能損害和障礙的一種糖尿病，其臨床特點為高血壓、水腫及腎功能不全等。目前，我國已成為世界上糖尿病患者人數最多的國家[1]，而糖尿病腎病患者的數量正在以每年8%～12%的速率遞增[2]。據統計，糖尿病腎病占糖尿病患者病死率的60%以上[2]。因其高致殘率及高病死率，積極采取措施防治糖尿病腎病是臨床工作者需要解決的難題。血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥是臨床上治療糖尿病腎病的常用藥物，其一方面通過改善腎小球血流動力學發揮作用；另一方面在非血流動力學方面，通過阻斷局部腎素-血管緊張素系統，特別是抑制或阻斷血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的病理作用而發揮作用[3]。但其對心血管系統有一定毒副作用。

復方丹參滴丸為一種常用的中藥制劑，主要由丹參、三七、冰片等組成，功效為活血化瘀、理氣止痛，研究表明其可改善損傷的血管內皮、調節血脂、發揮鈣拮抗作用、抗氧化和抗凝血、抑制和解離白細胞與血管內皮細胞黏附，從血管內保護和恢復血管損傷，有效改善微循環障礙[4-5]，對糖尿病腎病有良好的療效。本研究采用Meta分析的方法，系統評價復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療糖尿病腎病的療效，以為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 糖尿病腎病患者，有具體的診斷標準，如符合1999 年世界衛生組織（WHO）糖尿病腎病分型標準以及內科學糖尿病腎病的診斷標準等，不限性別、年齡、病程。

1.1.3 干預措施 對照組患者單獨應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，如厄貝沙坦片、氯沙坦片等，試驗組患者在對照組患者基礎上加用復方丹參滴丸。兩組患者均采用糖尿病飲食、運動、降糖治療等常規治療，均有明確的劑量和療程。

1.1.4 結局指標 ①血脂[血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平降低程度；②血肌酐（Scr）水平降低程度；③尿蛋白排泄率（UAER）降低程度；④餐后2 h血糖水平降低程度；⑤尿微量白蛋白（UALb）水平降低程度。其中②③為主要指標，其他均為次要指標。

1.1.5 排除標準 ①非臨床研究文獻，如動物實驗、綜述、病例報道等；②重復發表的文獻；③數據不全、混亂的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫。文獻檢索僅限于中文和英文，英文檢索詞為“Compound danshen dripping pill”“Diabetic nephropathy”；中文檢索詞為 “復方丹參滴丸”“糖尿病腎病”。檢索時限均為自建庫起至2018 年6月2日。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 由兩位研究者根據納入排除標準獨立篩選文獻，并相互核對，有異議的文獻則與第三位研究人員協商討論解決。用事先設計的Excel 資料提取表提取信息，內容包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基本情況；③試驗和對照組的基本情況（兩組的樣本量、療程及治療方法）；④結局指標；⑤文獻的質量評價和研究方法學信息。

1.3.2 質量評價 根據Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 RCT 偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。評價納入文獻的隨機方法、分配是否隱藏、盲法、結果數據的完整性（包括干預前基線水平是否一致、有無退出/失訪的報道和理由、是否進行了意向分析）、選擇性報告研究結果（對死亡等安全性問題、陰性結果是否進行報道）和其他偏倚來源（包括基線不平衡，試驗提前終止等），每項評價結果分為低風險、不清楚和高風險。針對每篇納入文獻，由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，討論解決。

1.4 統計分析

采用Stata 14.0 軟件對納入研究進行Meta分析，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示，計量資料采用標準化均數差（WMD）或加權均數差（SMD）及其95%CI表示。根據可能出現異質性的研究特征（療程、治療方法不同等）進行亞組分析。采用χ2 進行異質性檢驗，若P≥0.05，I 2≤50%則采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Harbord法檢測發表偏倚，當P<0.05時認為存在顯著發表偏倚；當納入研究數>10項時，繪制附加輪廓線倒漏斗圖直觀判斷納入研究的發表偏移，如果存在發表偏倚，采用非參數剪補法估計發表偏倚對研究結果的影響。并進行敏感性分析，判斷結果穩定性。最后，對研究過程中出現的不良反應進行一般描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，共檢出相關文獻312篇，其中中文文獻312篇，英文文獻0篇。剔除重復文獻197篇，閱讀題目和摘要初篩排除41篇，閱讀全文后排除58篇，剩余 16 篇可能納入研究，詳細閱讀全文復篩剔除4篇，最終納入12篇（項）RCT[2，6-16]，合計882例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

3 項研究[6，10，15]使用隨機數字表法，1 項研究[16]使用抽簽法，其他研究[2，7-9，11-14]均僅提及隨機但未描述具體隨機方法，所有試驗均未提及分配隱藏、均未描述是否使用盲法、均未報道療程結束后進行的隨訪情況、均無選擇性報告偏倚、均無其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Scr水平降低程度 7項研究[2，6-7，9，12，14-15]（596例患者）報道了Scr降低程度，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=80.5%）。采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者Scr水平降低程度顯著優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-5.28，95%CI（-10.22，-0.35），P<0.001]。經Harbord檢驗發表偏倚P=0.043，應用剪補法后，結果發生逆轉[WMD=-0.49，95%CI（-10.02，-0.22），P<0.001]，說明納入研究在Scr水平降低程度方面存在發表偏倚，詳見圖1。

根據不同療程分別進行亞組分析，結果在療程<90 d與90 d<療程<120 d的分組中各試驗組患者Scr降低水平顯著優于對照組（P<0.05），但療程≥120 d時，兩組患者Scr水平降低程度比較，差異無統計學意義（P=0.574），詳見圖2。

2.3.2 UAER水平降低程度 7項研究[6-9，13，15-16]（531例患者）報道了UAER水平降低程度，各研究間無統計學異質性（P=0，I 2=0.872），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者水平降低程度顯著優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-18.54，95%CI（-23.67，-13.40），P<0.001]。經Harbord檢驗發表偏倚P<0.001，應用剪補法后，結果未發生逆轉[WMD=-18.48，95%CI（-23.64，-13.36），P<0.001]，說明該結論穩健性較好，詳見圖3。

根據血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的不同類別對文獻數≥3的藥物進行亞組分析，結果，無論采用厄貝沙坦片還是纈沙坦片，試驗組患者UAER水平降低程度均顯著優于對照組（P<0.001），詳見圖4。

2.3.3 其他次要指標的Meta分析結果 其他次要指標的Meta分析結果見表2。

由表2可知，試驗組患者TC、TG、LDL-C、UALb、餐后2 h血糖降低程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。

2.4 發表偏倚和敏感性分析

由于復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療糖尿病腎病UAER水平降低程度的Harbord檢驗 P<0.001，故繪制剪補后附加輪廓線倒漏斗圖。結果顯示，倒漏斗圖不對稱，且其對稱性并非由研究間異質性引起，缺失的數據分布在無統計學顯著性區域，表明倒漏斗圖不對稱因發表偏倚導致。對納入的研究逐個剔除進行敏感性分析后，剔除前后結果沒有發生逆轉，說明整個研究結果較為可信。UAER水平降低程度的附加輪廓線倒漏斗圖見圖5。

3 討論

中醫學認為糖尿病腎病屬于“消渴”的范疇，其病機為陰虛熱淫。消渴日久，陰損及陽，陽氣生化不足，則引起陰陽俱虛。進一步會導致陽虛寒凝，血行不暢而引起瘀血阻絡[17]。復方丹參滴丸是由丹參、三七和冰片三味藥組成的復方制劑，廣泛用于冠心病、心絞痛的預防和治療[18]。丹參、三七、冰片三藥合用，共奏活血化瘀、理氣止痛之功。 研究表明，復方丹參滴丸能夠改善血液流變學、改善腎臟微循環、抗炎調脂、抗氧化和調節血管黏附因子，發揮對糖尿病腎病良好的防治作用，可保護腎臟、延緩疾病發展并改善患者預后[18]。

Meta分析結果表明，與單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥相比，加用復方丹參滴丸治療糖尿病腎病能顯著降低患者UAER、Scr、TC、TG、LDL-C、UALb和餐后2 h血糖水平，但經發表偏倚校正提示在降低Scr方面存在發表偏倚。由于臨床上血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的種類差異可能會影響UAER水平，因此進行亞組分析，結果表明復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥在所有亞組中患者UAER降低水平均顯著優于對照組。

本系統評價的局限性包括：（1）本系統評價納入文獻數量較少，且大多是中文文獻，同時未收集尚未發表的論文，故存在發表偏倚；（2）納入研究方法學質量普遍較低，可能由于是糖尿病腎病是一種慢性疾病，病情發展階段有所不同，患者入院時間參差不齊，導致難以采用統一的隨機分組和盲法設計；（3）中藥制劑與化學藥的顯著差異也易破壞盲法的應用。

剪補法漏斗圖結果表明，剪補后附加輪廓線漏斗圖不對稱，且經發表偏倚校正提示在降低Scr方面有發表偏倚存在。另外大部分結局指標納入研究及樣本量過少，可能造成發表偏倚。

在該系統評價中，臨床研究設計存在下列不足：（1）對照組干預措施的血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的劑量不統一，大部分為醫師根據個人經驗選用，部分研究給藥劑量不規范，且觀察療程差異性較大；（2）大部分研究未采用隨訪研究；（3）眾多研究集中于復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療糖尿病腎病與單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥相比的療效優勢，并未分析不同療法的經濟因素。糖尿病腎病作為一種慢性疾病，化學藥的長期使用易造成患者較重的經濟負擔，而中醫藥以簡便、效果好、價廉為特色，能為患者提供更經濟有效的選擇；（4）部分臨床研究的盲法使用不明確；（5）臨床研究的安全性研究過少；（6）納入研究缺乏復方丹參滴丸對患者生活質量影響的評價。

綜上，現有證據初步表明，復方丹參滴丸聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥對比單純血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療糖尿病腎病能降低UAER、Scr、TC、TG、LDL-C、UALb和餐后2 h血糖水平。但由于納入文獻的質量較低，該結論尚需要大樣本量、多中心、長期隨訪、合理使用盲法、設計嚴謹的RCT來進一步證實。

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（收稿日期：2018-06-06 修回日期：2018-09-12）

（編輯：劉明偉）