丹參及其復方制劑用于與微循環障礙有關疾病的研究進展

王樂琪 謝志茹 李莎莎 嚴詩楷 肖雪

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3297-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.28

摘 要 目的：為丹參及其復方制劑用于與微循環障礙有關疾病的治療提供參考。方法：以“丹參”“復方制劑”“微循環障礙”“臨床應用”“Salvia miltiorrhiza”“Compound preparation”“Microcirculatory disturbance”“Clinical application”等為關鍵詞，組合查詢2008年2月-2018年8月在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻，主要對丹參及其復方制劑在心、腦、腎、眼等器官與微循環障礙有關疾病的臨床應用情況進行論述。結果與結論：共檢索到相關文獻318篇，其中有效文獻70篇。丹參及其復方制劑在改善冠狀動脈微循環障礙和治療腦小血管病、糖尿病腎臟病和糖尿病性視網膜病變等與微循環障礙有關疾病方面具有較好的臨床療效，也可用于治療過敏性紫癜、突發性耳聾、癌癥等與微循環障礙有關的其他疾病。丹參及其復方制劑用于與微循環障礙有關疾病的研究目前以藥效觀察為主，其作用機制不明確，今后應加強對作用機制的研究。丹參及其復方制劑的質量控制和臨床安全性研究也不可忽視，尤其應重視中藥注射劑上市后的安全性再評價工作。

關鍵詞 丹參；復方制劑；微循環障礙；臨床應用

丹參，又名紫丹參，為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根莖，味苦，性微寒，歸心、肝經，具有活血化瘀、通經止痛、清心除煩等功效[1]。目前，已初步鑒定了丹參中的100多種化合物[2]，其中酚酸類化合物是丹參中的水溶性有效成分，具有活血化瘀功效[3-5]；酮類化合物是丹參中的脂溶性有效成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用[6]。以丹參為組方藥材的中藥（復方）制劑，如丹參注射液、復方丹參滴丸、丹參多酚酸鹽注射液均已成為具有中醫藥特色的中藥大品種。

現代藥理和臨床研究表明[7-8]，丹參及其復方制劑不僅廣泛用于大血管病變，而且對小血管病變、微循環障礙有治療作用。筆者發現，丹參及其復方制劑在微循環障礙臨床適應證不斷擴展，尤其應用在心、腦、腎、眼等器官，但未見相關綜述報道。筆者以“丹參”“復方制劑”“微循環障礙”“臨床應用”“Salvia miltiorrhiza”“Compound preparation”“Microcirculatory disturbance”“Clinical application”等為關鍵詞，組合查詢2008年2月-2018年8月在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻318篇，其中有效文獻70篇。現主要對丹參及其復方制劑在心、腦、腎、眼等器官與微循環障礙有關疾病上的臨床應用情況進行論述，從藥物本身的角度，反向求證不同器官中微循環障礙可能存在相似的機制，并初步展望丹參及其復方制劑防治微循環障礙相關疾病的前景。

1 現代醫學和中醫學對微循環障礙的認識

微循環學是如今廣泛研究的課題之一。微循環障礙是微循環管道、血流及其功能發生紊亂的總稱，與許多急性和慢性疾病有著緊密聯系[9]。同時，微循環障礙與中醫學“血瘀證”“活血化瘀”有著密切關系。

1.1 現代醫學對微循環障礙的認識

微循環是微動脈與微靜脈之間毛細血管中的血液循環，是循環系統中基礎的結構和功能單位，包括微動脈、微靜脈、毛細淋巴管和組織管道內的體液循環。微循環障礙常發生在炎性反應、代謝障礙等病理情況下，臨床上多因血液理化性質的改變，常表現為微血管血流減少、內皮細胞損傷和血管通透性升高，微血管反應性降低，以及白細胞黏附和遷移[10]。微循環障礙幾乎與各個系統疾病都存在著密切關系，好發于腦中風、冠心病、糖尿病、高血壓、急性胰腺炎、突發性耳聾等疾病。臨床上，常根據不同疾病選擇相應的治療方法，以達到擴張缺血區及其周圍的血管、改善血液流變學各項指標、減少內皮損傷等目的[10]。

1.2 中醫學對微循環障礙的認識

明·錢雷在《人鏡經附錄》曰：“十二經生十五絡，十五經絡生一百八十系絡，系絡生一百八十纏絡，纏絡生三萬四千孫絡”。微循環類似中醫學中的“孫絡”，能運行氣血，輸精排濁，濡養全身。血液在脈絡中流動易受干擾，絡失通暢或滲灌失常會導致瘀血阻絡、絡脈絀急、絡虛不榮等基本病理變化。

《黃帝內經·素問·調經論》曰：“病在血，調之絡”；清·葉天士在《臨證指南醫案》中指出：“初為氣結在經，久則血傷入絡”，可見“絡”與“血”有深刻的關系。邪客絡脈容易影響脈中氣血津液的運行與輸布，各種原因所致的血液運行遲緩，澀滯不暢，將進一步導致血瘀；血瘀日久入絡，即為脈絡瘀阻證。臨床上常運用活血化瘀的藥物，通過改變血液的質從而達到化瘀通絡的功效。

1.3 現代醫學、中醫學對微循環障礙的認識觀點相似之處

從結構上看，中醫學中的大絡、系絡、纏絡、孫絡等不同層次與現代醫學中的大血管、小血管、微血管以及微循環的各級微細動靜脈觀點相似[11]。從功能上看，微循環類似中醫的孫絡，具有“行血氣而營陰陽”的功能，能推動和調控血液在脈絡中運行，與現代醫學發現的血管神經末梢能調控局部血液循環和全身阻力的觀點吻合。可見，中醫將絡脈逐級細化為不同級別的網絡分支，不僅與現代醫學對血管和神經逐級細化分支的認識基本相似，也涵蓋了現代醫學微循環障礙的概念。脈絡學說的提出恰好能為微循環障礙的發展規律、病理變化、臨床證候特征、辨證治療用藥等提供新的理論指導。

2 丹參及其復方制劑在防治微循環障礙疾病上的臨床應用

近年來，越來越多的丹參及其復方制劑在治療小血管病變、微循環障礙展現出臨床優勢，尤其是在心、腦、腎、眼底等器官，如冠狀動脈微循環障礙（CMD）、腦小血管病變、糖尿病微循環障礙等[12]。

2.1 現代醫學和中醫學對CMD的認識與丹參及其復方制劑在防治CMD上的臨床應用

2.1.1 現代醫學對CMD的認識 冠狀動脈微循環由冠狀微動脈、毛細血管及微靜脈構成，調節冠狀動脈血流阻力，維持心肌細胞正常功能，其結構或功能異常可引起臨床疾病，稱為CMD，常導致微血管性心絞痛、微管性心肌梗死、心功能不全、腦卒中等[13]。現代醫學常選用血管擴張劑、抗血小板藥和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）。

2.1.2 中醫學對CMD的認識 CMD屬傳統中醫的“胸痹”“心痛”范疇。其病位在心，多因氣血陰陽不足，導致氣虛運血無力，或氣滯血行不利，津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀。痰瘀阻滯絡脈，引起心絡受損、血瘀絡阻、絡脈絀急，屬本虛標實之證。其中，絡脈絀急加重絡脈瘀阻，絡脈瘀阻易引起絡脈絀急，二者互為因果[14]。治法以活血化瘀和祛痰通絡最為常見。

2.1.3 丹參及其復方制劑在防治CMD上的臨床應用 董靜等[15]對100例接受PCI的不穩定型心絞痛血瘀證患者進行觀察時發現，在PCI術前使用丹紅注射液，術后可升高血清超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛、血管性血友病因子和可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1），證明丹紅注射液可通過減輕氧化應激對血管內皮的損傷，改善PCI術后血管內皮功能。相關臨床試驗表明，丹參注射液與丹參多酚酸鹽注射液均能顯著改善不穩定型心絞痛患者的冠狀動脈血流儲備、冠狀動脈微循環阻力系數及心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級[16]。胡國玲等[17]觀察在常規治療基礎上加用丹紅注射液治療心臟X綜合征患者的近期臨床療效時發現，丹紅注射液能降低患者血清中內皮素1、血栓調節蛋白和選擇素E水平，改善患者心絞痛癥狀和提高運動耐力，這可能與其中有效成分丹參酮ⅡA通過抑制線粒體通透性轉換孔的過度開放，有效減輕細胞凋亡，對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用有關[18]。

2.2 現代醫學和中醫學對腦小血管病的認識與丹參及其復方制劑在防治腦小血管病上的臨床應用

2.2.1 現代醫學對腦小血管病的認識 現代醫學定義腦小血管病指主要累及顱內小血管而引起腦白質和腦深部灰質損傷的一類臨床綜合征，常導致患者認知功能障礙、神經影像和神經病理學改變，早期病變較難診斷，不及時治療易引發血流功能障礙，嚴重影響神經功能[19]。腦小血管病包括顱內小動脈、微小動脈以及毛細血管和小靜脈病變，常表現為卒中和認知功能障礙。

2.2.2 中醫學對腦小血管病的認識 中醫將腦小血管病納入“中風”“卒中”“癡呆”等范疇。瘀血既是中風的致病因素，又是病理產物，中風因于瘀者，常見證型有瘀阻脈絡型、氣虛血瘀型、風痰血瘀型，治療多采用活血行氣、通經活絡法，配合活血化瘀藥能有效地減少中風并發癥和減輕臨床癥狀[20]。

2.2.3 丹參及其復方制劑在防治腦小血管病上的臨床應用 急性缺血性卒中以靜脈或動脈溶栓治療為主，存在溶栓治療時間窗口狹窄、臨床應用條件受限等問題。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能增強患者血清中超氧化物歧化酶活性，減輕氧化應激和自由基介導的炎癥損傷，改善缺血性灌注后的微循環障礙和靶器官損傷[21-24]。

腦梗死患者使用注射用丹參多酚酸鹽可調節纖溶系統平衡，降低凝血酶調節蛋白、血小板計數和血栓素B2水平，升高前列環素產物水平，減少患者因血黏度和炎性級聯反應造成的缺血再灌注腦損傷[25-27]。郭立斌等[28]研究發現，與疏血通注射液比較，丹參川芎嗪注射液用于治療腦梗死后椎基底動脈供血不足的療效更明顯，能顯著改善患者血脂水平、椎基底動脈血流速度和血液黏度，安全性較好。

王男[29]研究發現，與應用銀杏葉片、吡拉西坦片比較，丹參酮ⅡA聯合吡拉西坦在治療非癡呆性血管性認知障礙上臨床效果顯著，安全性高，可能與丹參酮ⅡA具有保護人腦微血管內皮細胞免受甲基乙二醛誘導的損傷作用有關[30]。同時，動物實驗顯示，丹參酮ⅡA通過抑制模型大鼠顳葉中的一氧化氮合酶、基質金屬蛋白酶2和核因子κB的轉錄和翻譯，可降低發生阿爾茨海默病的風險[31]。

2.3 丹參及其復方制劑在防治糖尿病微循環障礙上的臨床應用

由糖尿病相關因素導致的微循環障礙稱為糖尿病微循環障礙。糖尿病微循環障礙是糖尿病慢性并發癥的重要的病理基礎，常導致糖尿病腎臟病（DKD）、糖尿病視網膜病變（DR）、糖尿病神經病變及糖尿病足病[32]。本文重點匯總分析DKD、DR相關研究。

2.3.1 丹參及其復方制劑在防治DKD上的臨床應用 DKD是糖尿病的微血管并發癥之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一[33]。DKD的發病受腎小球及全身血壓的增加和血管活性激素途徑的激活影響，病理表現為腎小球基底膜增厚、腎小球系膜區細胞外基質沉積，最終腎小球硬化伴或不伴腎小管間質纖維化[34]。臨床主要表現為進行性腎小球濾過率降低和尿白蛋白排泄增多。

DKD屬于中醫“虛勞”“消渴”“水腫”“腰痛”等范疇，多因飲食不節、起居不慎，出現疲乏無力、口干、五心煩熱、水腫、腰痛等癥狀。DKD病機以虛為主，氣虛進一步引起陰虛、陽虛、痰濁標實和血瘀[35]。氣虛推動無力，血行遲緩，滯而成瘀；陰虛內熱灼傷脈絡，血溢脈外亦可致瘀。可見，血瘀是DKD常見的病理產物，活血化瘀是該病的主要治法[36]。

注射用丹參多酚酸鹽是治療早期DKD的有效藥物，通過抑制白細胞介素6和腫瘤壞死因子α分泌，減少sICAM-1表達，進而抑制內皮炎癥反應，減輕內皮細胞的損傷，降低胰島素抵抗，從而起到改善內皮功能的作用[37-38]。王琳琳等[39]將90例DKD患者隨機分為治療組和對照組，在降糖、降壓等基礎治療上，對照組口服氯沙坦鉀片（50 mg，qd），治療組給予靜滴注射用丹參多酚酸鹽（200 mg，qd），2組均治療2周。結果，注射用丹參多酚酸鹽可顯著改善DKD患者氧化應激和腎功能指標，療效確切，安全性高。邵命海等[40]從大鼠腎內耗氧變化的角度得出，注射用丹參多酚酸鹽可降低血清尿素氮和肌酐，提高內生肌酐清除率、腎組織血流量和腎靜脈氧壓，從而降低腎內氧耗，改善腎功能和腎組織纖維化，延緩慢性腎疾病的進展和終末期腎衰的到來。多項實驗也證明，具有活血化瘀功效的中藥可通過調節脂質代謝、抗氧化、保護血管內皮細胞等機制，減輕糖尿病微血管病變[41]。

2.3.2 丹參及其復方制劑在防治DR上的臨床應用 DR是糖尿病慢性微血管的主要并發癥之一，病程較長且治療困難，已成為獲得性失明的主要病因。病理特征為視網膜新生血管形成和血-視網膜屏障破壞。臨床表現為微血管瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀、視網膜內微血管異常以及黃斑水腫等[42]。

DR與中醫學的“視瞻昏渺”“血灌瞳仁”“雀目”等范疇相似。瘀血是 DR 發生發展的主要病因，病初以痰、濕致瘀之實證為主，后期可見氣虛、血虛、陰虛、陽虛等，屬本虛標實之癥，治法以活血化瘀和補虛為主[43]。

通過大規模臨床試驗發現，復方丹參滴丸治療非增殖性DR的效果明顯，副作用小[44]。與羥苯磺酸鈣比較，復方丹參滴丸對氣滯血瘀型非增殖期DR患者有提高視力及改善眼底狀況的作用[45-46]。張曉丹等[47]對36例DR患者進行臨床觀察，對照組僅進行全視網膜激光光凝，觀察組在此基礎上口服復方丹參滴丸，用藥4周后發現，復方丹參滴丸能有效改善視網膜血流灌注，抑制新生血管。何柳等[48]對43例DR患者在基礎治療的基礎上給予丹參注射液眼部離子導入療法，治療后患者臨床癥狀均有不同程度的改善，臨床有效率為95.4%，這可能與丹參通過減少過氧化氫誘導的人視網膜上皮細胞中p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和p44/42MAPK的磷酸化進而減輕DR有關[49]。

2.4 丹參及其復方制劑在治療其他疾病上的臨床應用

2.4.1 丹參及其復方制劑在治療過敏性紫癜上的臨床應用 過敏性紫癜是一種侵犯皮膚和其他器官細小動脈和毛細血管的過敏性血管炎，其病理特征為白細胞碎裂性小血管炎，以毛細血管為主，在皮膚和腎熒光顯微鏡下可見以免疫球蛋白A為主的免疫復合物沉積[50]。

目前除了皮質類固醇、免疫抑制治療和抗凝治療以防止該病復發外，尚無特效療法。常規治療加丹參注射液，能有效地幫助患者消退紫癜[51-52]。中藥熏蒸具有行氣化瘀、散寒祛風、通絡止痛之功效。在活血化瘀中藥熏蒸的刺激下，可有效改善微循環，促進代謝產物清除，有助于改善炎癥。在一項研究中，與西醫常規治療比較，聯合活血化瘀中藥熏蒸及穴位注射丹參注射液對治療小兒過敏性紫癜效果更明顯，患兒的腹痛、關節疼痛及紫癜等癥狀、體征消失時間較早，病程縮短[53]。

2.4.2 丹參及其復方制劑在治療突發性耳聾上的臨床應用 突發性耳聾是耳鼻咽喉科常見疾病，起病急，病情發展迅速，常引起神經性聽力損傷，患者聽力急劇下降。目前，在學術界廣泛認可的原因主要為病毒感染、血管性疾病。突發性耳聾容易引起內聽動脈在內的小血管痙攣、易形成血栓、靜脈回流障礙等問題。

朱有明等[54]研究發現，穴位注射復方丹參注射液能促進局部血液循環和組織細胞恢復正常，擴張動、靜脈和毛細血管，從而恢復內耳血液供應，修復耳內毛細血管，治療突發性耳聾的療效好。銀杏葉提取物注射液與丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合用藥能有效改善血流動力學、降脂、重新分配血液、增加某些神經遞質受體的數量并能減輕神經細胞凋亡，二者聯合應用能改善突聾及耳鳴癥狀，副作用小[55]。

2.4.3 丹參及其復方制劑在治療癌癥上的臨床應用 一般人們所說的“癌癥”習慣上泛指所有惡性腫瘤。癌癥具有細胞分化和增殖異常、生長失去控制、浸潤性和轉移性等生物學特征，其發生是一個多因子、多步驟的復雜過程，與吸煙、感染、職業暴露、環境污染、不合理膳食、遺傳因素密切相關。癌癥的病程發展與小血管病變、微循環障礙存在很大關系。近年來，丹參逐漸用于治療多種癌癥，如肺癌[56]、前列腺癌[57-58]、乳腺癌[59]、多發性骨髓瘤[60]等。隱丹參酮是丹參中的主要活性化合物，具有良好的抗癌活性[61]。丹參酮作為一種新型的核因子E2相關因子2（Nrf2）激活劑，通過上調Nrf2基因表達，可以減少環境毒物對人支氣管上皮細胞和組織的損傷，其為治療和保護其他器官免受環境污染等方面提供了新的研究方向[62-63]。

3 結語

3.1 微循環障礙的共同病理機制

大血管病和微循環障礙病理機制存在相似性，如氧化應激[64]、血管周圍脂肪組織功能異常[65]、內皮細胞代謝異常[66]、血管回縮[67]和炎癥反應[68]等。但不同器官微循環障礙的共同病理機制還需深入研究。

基于整體性和系統性的研究思路，微循環障礙受多個靶點和多條信號通路的干預，如p38MAPK、p44/42MAPK、sICAM-1靶點和絲氨酸/蘇氨酸激酶-內皮型一氧化氮合酶信號通路等，網絡藥理學、系統生物學等方法是研究微循環障礙病理機制的有效策略。網絡藥理學通過對生物系統的網絡分析，強調“多成分-多靶點-多通路”的多途徑調節，為微循環障礙潛在靶點通路提供了新的方向；系統生物學從多個層面，整合了基因組學、轉錄組學、蛋白質組學及代謝組學等多組學技術平臺，采用系統整體的思路和方法闡釋人體復雜的生理、病理狀態及動態規律，通過尋找差異生物標志物，不僅為微循環障礙早期診斷提供可靠的手段，也為闡明丹參治療微循環障礙的機制提供了新的途徑。

3.2 中西醫結合防治與微循環障礙有關疾病

現代醫學治療微循環障礙常以溶栓、抗凝、保護神經和手術等為主，這些方法存在適應證限制和一定的治療風險。中藥復方發揮療效是基于多成分、多靶點、多通路共同作用的結果，研究表明，丹參及其復方制劑的活性成分與多種血管疾病及其基因表達存在聯系[69]。如果能通過中西醫結合防治與微循環障礙有關疾病，將有效性和安全性相結合，能“治未病”，達到“未病先防”“既病防變”的效果。

3.3 以丹參為代表的中藥復方制劑亟需深入開發

隨著丹參及其復方制劑在微循環障礙的臨床適應證的不斷擴展，同時也出現了一些亟需解決的現實問題。一方面，丹參及其復方制劑目前研究主要以藥效觀察為主，其作用機制不明確，今后應加強對作用機制的研究；另一方面，丹參及其復方制劑的質量控制和臨床安全性研究也不可忽視，尤其應重視中藥注射劑上市后的安全性再評價工作[70]。

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（收稿日期：2018-06-16 修回日期：2018-10-11）

（編輯：余慶華）