糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增高AECOPD炎癥介質(zhì)的影響

林運(yùn)團(tuán) 曾海麗 江榮飛 陳長(zhǎng)城 堯國(guó)勝

【摘要】目的觀察糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增高的慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性加重期（AECOPD）患者的炎癥介質(zhì)的影響。方法將54例符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比分成嗜酸性粒細(xì)胞增高組（簡(jiǎn)稱增高組）23例及非嗜酸性粒細(xì)胞增高組（簡(jiǎn)稱非增高組）31例，兩組給予5天醋酸潑尼松龍片30 mg，每日一次口服處理，每組患者于入院第一天及治療后第7天測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）及白介素8（IL8）水平。結(jié)果治療后增高組CRP及IL8水平下降更明顯。增高組CRP下降至（5.17±1.83）mg/L，非增高組CRP下降至（11.81±399）mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；增高組IL8下降至（8.14±1.13）ng/L，非增高組IL8下降至（11.87±3.81）ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論嗜酸性粒細(xì)胞增高的慢阻肺急性加重患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療更敏感，能更好地減輕全身炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】慢阻肺急性加重期；糖皮質(zhì)激素；嗜酸性嗜酸性粒細(xì)胞；炎癥介質(zhì)

中圖分類號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.04.011

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of glucocorticoid on inflammatory mediators in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）with eosinophilia.Methods54 patients who met the diagnostic criteria of AECOPD were divided into eosinophilia group（23 cases） and non eosinophilia group（31 cases） according to the percentage of eosinophilic granulocytes in peripheral blood.The two groups were given 30 mg of oral prednisolone acetate tablets once a day for 5 days.Creactive protein （CRP） and interleukin8 （IL8） levels were measured on the first day of admission and 7 days after treatment in each group.ResultsThe levels of CRP and IL8 in the eosinophilia group decreased more significantly after treatment.CRP decreased to （5.17±1.83） mg/L in the eosinophilia group，and CRP in the non eosinophilia group decreased to （11.81±3.99） mg/L，difference was statistically significant（P<0.01）.IL8 decreased to （8.14±1.13） ng/L in the eosinophilia group and to （11.87±3.81） ng/L in the non eosinophilia group，difference was statistically significant（P<0.01）.ConclusionAECOPD patients with eosinophilia are more sensitive to glucocorticoid therapy，which can reduce systemic inflammatory response better.

【Key words】AECOPD；glucocorticoid；eosnophils；inflammatory mediators

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是以氣流持續(xù)受限為特征的疾病，氣道和肺部的慢性炎癥是導(dǎo)致氣流受限的主要原因。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的主要病理生理特征表現(xiàn)為肺內(nèi)的炎癥細(xì)胞明顯活化，炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)。因此，控制全身炎癥是治療慢阻肺急性加重期的關(guān)鍵。2017年全球慢阻肺倡議指南（GOLD指南）推薦全身糖皮質(zhì)激素用于慢阻肺急性加重。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素對(duì)于慢阻肺的療效不如支氣管哮喘，部分慢阻肺還存在糖皮質(zhì)激素抵抗現(xiàn)象，而嗜酸性粒細(xì)胞增高型慢阻肺急性加重卻表現(xiàn)出對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感。近年來(lái)，國(guó)外研究報(bào)道，血嗜酸性粒細(xì)胞可以作為慢阻肺急性加重的炎癥標(biāo)志物，血嗜酸性粒細(xì)胞增高的慢阻肺對(duì)糖皮質(zhì)激素相對(duì)敏感[2]，而國(guó)內(nèi)研究較少。筆者通過(guò)對(duì)AECOPD患者全身使用糖皮質(zhì)激素，檢測(cè)治療后全身炎癥介質(zhì)水平，從而間接推測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，為以后臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2017年1月至12月在我科住院的符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的54例患者[1]。AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，和/或有危險(xiǎn)因素接觸史的患者，吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%，即可診斷慢阻肺，若上述呼吸道癥狀急性惡化，需要額外的治療，即為慢阻肺急性加重。納入標(biāo)準(zhǔn)：45歲<年齡<85歲；使用支氣管擴(kuò)張劑后，患者 FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1≤80%預(yù)計(jì)值；每年吸煙大于20包。排除標(biāo)準(zhǔn)：近一個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療；合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、哮喘慢阻肺重疊綜合征、肺癌等慢性肺疾病患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；入院時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；有明顯使用糖皮質(zhì)激素禁忌證的疾病。根據(jù)患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比分成兩組，嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3%為嗜酸性粒細(xì)胞增高組（簡(jiǎn)稱增高組），共23例；嗜酸性粒細(xì)胞百分比<3%為非嗜酸性粒細(xì)胞增高組（簡(jiǎn)稱非增高組），共31例。

1.2 方法兩組患者入院后第1天至第5天均給予醋酸潑尼松龍30 mg口服治療，每日一次，其余治療按照慢阻肺治療指南給予常規(guī)平喘、解痙、抗感染、吸氧等治療。入院后第1天、第7天收集患者外周血（不抗凝），離心后留取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（人IL8 ELISA試劑盒）測(cè)定外周血IL8（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院完成）。本院檢驗(yàn)室完成C反應(yīng)蛋白（CRP）、血常規(guī)等測(cè)定。入院后第7天由本院肺功能室完成肺功能檢查。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意及患者知情同意（編號(hào)2016029）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料如果符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述（±s），統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料增高組23例中男性20例；非增高組31例中男性22例。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、BMI、肺功能、WBC、中性粒細(xì)胞比值上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者使用糖皮質(zhì)激素治療后CRP、IL8水平的變化兩組患者經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素治療后CRP和IL8水平均較治療前下降，增高組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

3 討論

慢阻肺急性發(fā)作時(shí)活化的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)如IL8、IL6，這些炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中的炎癥細(xì)胞聚集，從而放大炎癥過(guò)程，形成瀑布級(jí)聯(lián)效應(yīng)，肺部炎癥持續(xù)放大[3]。糖皮質(zhì)激素通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合，導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)改變，結(jié)合物進(jìn)入靶細(xì)胞的細(xì)胞核并與DNA結(jié)合，改變轉(zhuǎn)錄速度，造成特定基因的誘導(dǎo)和阻遏，可直接抑制炎癥基因的表達(dá)，也間接與可促進(jìn)炎癥基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子相互拮抗而發(fā)揮抗炎作用[4]，同時(shí)通過(guò)減少反式激活基因的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。另外，糖皮質(zhì)激素可以干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成，從而降低血管通透性，減輕炎癥細(xì)胞的滲出。當(dāng)然，糖皮質(zhì)激素在發(fā)揮抗炎效應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)通過(guò)作用于GR增加機(jī)體罹患高血壓、糖尿病、類固醇肌病、骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)[5]。

嗜酸性粒細(xì)胞增高的慢阻肺急性加重是近幾年來(lái)研究比較熱門的一種臨床亞型，但國(guó)內(nèi)研究尚少。嗜酸性粒細(xì)胞可以獨(dú)立作為慢阻肺急性加重期感染嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，有研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)少的慢阻肺急性加重患者死亡率更高[6]，其具體機(jī)制研究尚缺乏。另外，研究表明在慢阻肺急性加重時(shí)伴有痰或血嗜酸性粒細(xì)胞增多，其對(duì)全身激素治療的反應(yīng)性更好[7]，其機(jī)制可能是糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化和活化達(dá)到抗炎作用，但目前仍需要更多的前瞻性實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。也有越來(lái)越多的研究認(rèn)為，血嗜酸性粒細(xì)胞可以作為使用糖皮質(zhì)激素指征的一個(gè)有效的生物學(xué)標(biāo)志物，嗜酸性粒細(xì)胞增高的患者，使用糖皮質(zhì)激素的效果更好[8]。本文兩組患者使用糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸性粒細(xì)胞增高患者的炎癥介質(zhì)CRP和IL8下降更明顯，間接表明嗜酸性粒細(xì)胞增高的AECOPD患者對(duì)糖皮質(zhì)激素更敏感，更適宜使用全身激素抗感染治療。目前關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞增高慢阻肺的定義尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范，有學(xué)者將嗜酸性粒細(xì)胞百分比定為≥2%即為增高[9]，也有學(xué)者認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3%為嗜酸性粒細(xì)胞增高[10]。因本研究樣本量偏少，為減少實(shí)驗(yàn)誤差，我們將嗜酸性粒細(xì)胞百分比界定為≥3%。

綜上所述，筆者認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞增高慢阻肺急性加重對(duì)于糖皮質(zhì)激素更敏感，在治療上可以選擇糖皮質(zhì)激素治療。本研究從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)角度為嗜酸性粒細(xì)胞增高慢阻肺急性加重患者提供了更可靠的科學(xué)依據(jù)。但由于本研究樣本量偏少，日后需要更規(guī)范的隨機(jī)、雙盲、大樣本臨床研究。

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（收稿日期：2018-06-07修回日期：2018-06-26）

（編輯：潘明志）