N-(取代苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼的合成

劉 丹, 王洪媛， 吳 奎， 李楊紅， 閆智慧， 孫 卓

(沈陽化工大學 制藥與生物工程學院， 遼寧 沈陽 110142)

流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，嚴重威脅著人類的健康，成為死亡率較高的傳染病之一.在對抗流感病毒的藥物中，金剛烷類藥物通過干擾M2離子通道活性，抑制流感病毒脫殼而抑制病毒復制，阻止病毒穿入宿主細胞[1-2].目前，金剛烷胺及金剛乙胺已經廣泛應用于流感的治療，但是該類藥物對人體存在神經毒性，且只對A型流感有作用效果，對B型流感無效，長期服用易產生耐藥性[3-4].含酰肼結構單元的化合物是一類通式為 RCONHNHR的弱堿，酰肼官能團的親核性能很強，因此,具有較高的化學活性，常被用作許多重要有機分子的合成前體或有機中間體[5].酰肼類化合物能與生物體中的某些微量元素相互作用，從而達到抗病毒、抗瘧疾和抗腫瘤的療效[6].

研究發現金剛烷胺類化合物通過N-烷基化反應能增強其抗病毒活性，并具有一定的潛在藥用價值[7].本文將金剛烷甲酰肼與氯乙酰氯酰化反應生成N-氯乙酰基-金剛烷甲酰肼，再與具有不同取代基的苯胺通過N-烷基化反應生成目標產物(6a～6d)，以期發現一類高效、低毒的抗流感病毒藥物.合成路線如下:

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

質譜：Thermo-Finnigan LCQ質譜儀，美國熱電-菲尼根公司；X-4型熔點儀：北京泰克儀器有限公司.

金剛烷甲酸，東北制藥集團股份有限公司；水合肼、取代苯胺、草酰氯皆是分析純，國藥集團化學試劑有限公司；甲醇，分析純，萊博化工有限公司.

1.2 金剛烷甲酸酯(2)的合成

參考Tomoko[8]等方法，于100 mL三頸瓶中加入金剛烷甲酸(3.012 8 g，16.72 mmol)和甲醇(15 mL)，攪拌，常溫下緩慢滴加6～8滴濃H2SO4.緩慢升溫到64 ℃回流，攪拌4 h后反應結束.冷卻，用蒸餾水稀釋反應液.加入飽和碳酸氫鈉溶液攪拌均勻，調pH至中性，析出大量晶體.抽濾，水洗，干燥得白色晶體，備用.mp 38～39 ℃，ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.

1.3 金剛烷甲酰肼(3)的合成

于三頸瓶中加入金剛烷甲酸酯(2.631 2 g，13.54 mmol)和無水乙醇(15 mL)，溶解，攪拌.取質量分數為80 %水合肼(1.057 6 g，21.12 mmol)，常溫下緩慢滴加到反應液中，再滴加三乙胺(1.350 2 g，13.34 mmol)做催化劑.緩慢升溫到回流溫度，攪拌約20 h，反應結束.有少量晶體析出，冷卻，靜置10 min，滴加1 mol/L的鹽酸調pH為中性，邊加邊攪拌，反應液中產生大量白色沉淀，停止攪拌，加水抽慮洗滌，烘干得白色固體.mp 154～157 ℃，ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.

1.4 氯乙酰氯(4)的合成

于三頸瓶中加入氯乙酸(4.989 g，52.79 mmol)和二氯甲烷(30 mL)，攪拌，常溫下緩慢滴加草酰氯(5 mL)，安裝尾氣裝置(有氣泡產生).待無氣泡產生時，停止反應，蒸除溶劑，得淡黃色氯乙酰氯(5 mL)，備用.

1.5 N-氯乙酰基-金剛烷甲酰肼(5)的制備

參考李德江的方法[9]，于100 mL三頸瓶中加入金剛烷甲酰肼(0.506 9 g，2.61 mmol)、二氯甲烷(10 mL)、無水碳酸鉀(0.360 1 g，2.6 mmol)；將0.353 6 g氯乙酰氯溶于10 mL二氯甲烷中，并把稀釋的氯乙酰氯緩慢滴入三頸瓶中，加干燥管，常溫攪拌約3.5 h，反應結束.加入水、二氯甲烷萃取3次﹙10 mL×3﹚，合并有機相，加無水MgSO4干燥，過濾，蒸除溶劑.硅膠柱色譜純化，洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=15/1，得到白色固體(0.465 6 g，收率66.06 %).mp 45～47 ℃，ESI-MS(m/z)：271.1(M+H)+.

1.6 N-(3′-氯苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼類(6a～6d)的制備

參考Saeed Mozaffari[10]課題組苯胺和鹵代烴的反應合成6a～6d.稱取0.078 82 g(0.292 mmol) N-(氯乙酰基)-金剛烷甲酰肼于100 mL三口瓶中，加入異丙醇15 mL溶解,緩慢滴加0.054 23 g(0.425 mmol)間氯苯胺，并加0.050 03 g(0.301 mmol)碘化鉀催化,逐漸升溫到回流溫度，用TLC監測反應進度，約11 h后，停止反應.旋蒸出異丙醇，加1 mol/L的稀鹽酸調pH至酸性，二氯甲烷進行萃取3次(10 mL×3)，合并有機相并加無水MgSO4干燥，過濾，蒸除溶劑.硅膠柱色譜純化，洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=40/1，得到淡黃色固體N-(3′-氯苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼(6a)，淡黃色固體收率67.52 %，mp 144～146 ℃；ESI-MS(m/z):360.6(M-H)+.以同方法合成N-(2-苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼類化合物6b～6d.

N-(4′-氟苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼(6b)，收率63.34 %，mp 145～147 ℃，ESI-MS(m/z):343.9(M+H)-.

N-(3′-氯-4′-氟苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼(6c)，收率58.59 %，mp 144～146 ℃，ESI-MS(m/z):378.1(M-H)+.

N-(2′,3′,4′-三氟苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼(6d)，收率58.94 %，mp 146～148 ℃,ESI-MS(m/z):380.1(M-H)+.

2 結果與討論

2.1 金剛烷甲酰肼合成路線選擇

金剛烷甲酰肼可通過兩種方法制得：一是將金剛烷甲酸甲酯與水合肼反應得到金剛烷甲酰肼；二是將金剛烷甲酸與氯化劑反應生成金剛烷甲酰氯，金剛烷甲酰氯再與水合肼反應制得.由于酰氯比酯的活性高，若用金剛烷甲酰氯和水合肼反應，生成的金剛烷甲酰肼繼續和金剛烷甲酰氯生成二酰肼，導致無法再與氯乙酰氯發生反應，因此，選用金剛烷甲酸甲酯與水合肼制得酰肼.

2.2 溶劑的選擇

在合成6a～6d過程中，考察了二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙醇、異丙醇、乙二醇各溶劑性能.乙二醇的沸點較高(135.1 ℃)，反應中發現容易使苯胺類化合物顏色變深，并且獲得的目標產物顏色較深，給后處理帶來麻煩.異丙醇相對于二氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮沸點較高，提供的反應溫度較高，使反應較為徹底.故選用沸點比乙二醇低的異丙醇(82.5 ℃)作溶劑.

3 結 論

對金剛烷甲酸羧基進行結構修飾，經酯化、肼解、N-酰化、N-烷基化共4步反應合成了4個N-(取代苯氨基乙酰基)-金剛烷甲酰肼類化合物，中間體及目標化合物結構經ESI-MS確證，目標化合物均為未見文獻報道的新化合物，為抗流感病毒化合物的篩選提供物質基礎.