基于數據挖掘方法研究中醫治療肺癌方藥的用藥規律△

王莉新 李 明 吳文斌

(上海中醫藥大學基礎醫學院 上海 201203)

近年來，惡性腫瘤的發病率逐年提高，已成為全球致死率較高的疾病之一。僅2015年，在我國就有429.2萬例新發腫瘤病例和281.4萬例死亡病例，相當于平均每天12000人新患腫瘤、7500人死于腫瘤，其中，肺癌是發病率最高的腫瘤，也是腫瘤死因之首[1～2]。中醫藥在治療肺癌方面發揮著舉足輕重的作用，可以根據復雜、動態、開放的疾病演變過程，發揮辨證論治和整體觀念的優勢，從而制定多樣、靈活、個體化的臨床決策，以達到防病治病的目的[3]。本研究對古代及近代用于治療肺癌的方藥進行了篩選，利用數據挖掘方法，總結了治療肺癌的用藥規律，期望可以為今后臨床上治療肺癌方藥的選擇提供理論基礎，同時為中藥創新的可行性提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料收集

本研究收集的方劑主要來自于《中醫方劑大辭典》。

1.2 納入及排除標準

1.2.1納入標準

(1)病名及病位：由于古代病名中沒有“肺癌”這一病名，因此我們主要收錄了治療“咳嗽”、“咳血”、“吐血”、“咯血”、“胸痛”、“胸疼”、“肺積”、“肺巖”、“痞癖”、“息賁”、“肺壅”、“肺痿”、“積聚”及“虛勞”的方劑、丸劑、散劑及湯劑。同時滿足病位在“肺”的條文予以納入。

(2)肺癌癥狀體征：參考《腫瘤科專病中醫臨床診治》[4]及《中醫內科學》[5]中肺癌的相關癥狀體征。主要癥狀：①咳或嗽或咳嗽；②咯血或吐血或咳血；③胸痛或胸疼；④熱或身熱或發熱；⑤氣促或氣急。次要癥狀：①身瘦或消瘦；②乏力或少力或無力；③聲嘶或聲啞；④頭暈或頭昏；⑤身痛或身疼。我們按照主要癥狀和次要癥狀，進行方藥篩選。

綜上，凡是病位在“肺”，且同時滿足2個以上主癥+1個以上次癥或1個以上主癥+2個以上次癥的條文準予納入。

1.2.2排除標準

排除肺脹、肺癆、肺癰等明顯與肺癌無關的條文。

根據以上納入、排除標準，我們一共篩選出389首治療肺癌的方藥，進一步分析得到這些方劑中共包含407味中藥。

1.3 數據處理

原始數據庫按照方名、文獻來源、主治、方劑組成等錄入Excel。本研究以SQL Server2005提供SQL Server Business Intelligence Development Studio軟件為數據挖掘工具，以Microsoft關聯規則算法(Apriori算法)作為數據挖掘模型，開展數據分析。由于中藥在方劑中的分布較廣，離散度較大，因此在Apriori算法設置中，我們將最小概率設置為5%，即在納入的方劑、中藥中，篩選出概率大于5%的藥[6]。Apriori算法中概率的計算公式為：

簡言之，通過關聯規則挖掘治療肺癌藥物的用藥規律，從而歸納總結藥物的組合關系。

2 結果

2.1 治療肺癌方藥的文獻來源

本研究中，我們使用關聯規則算法挖掘了治療肺癌的古代及近代方藥的主要文獻來源，期望有利于整理治療肺癌的方藥，以進一步挖掘其用藥規律。治療肺癌方藥文獻來源解析(僅以前10位為代表)見表1及圖1。從結果分析圖中可以看出，治療肺癌的方藥主要來源于《圣濟總錄》、《太平圣惠方》等。

2.2 治療肺癌常用藥物及藥對的使用頻次分析

藥物是中醫治病最基本的要素，本研究通過數據分析的方法共挖掘出407味治療肺癌的中藥，并運用關聯算法分析了治療肺癌藥物的使用頻次，表2所列出的為前20位常用中藥。從表中，我們可以看出，治療肺癌的藥物主要以甘草、人參、茯苓、當歸、陳皮、黃芪等藥物為主。

表1 文獻來源頻次統計

序號文獻名稱治療肺癌方藥頻次1《圣濟總錄》902《太平圣惠方》883《普濟方》244《雞峰普濟方》155《外臺秘要》116《太平惠民和劑局方》117《備急千金要方》98《楊氏家藏方》89《辨證錄》810《醫學衷中參西錄》5

圖1 治療肺癌方藥文獻來源數據挖掘頻數圖

表2 治療肺癌常用中藥頻數表

中藥頻數中藥頻數甘草175半夏65人參150肉桂64茯苓103杏仁61當歸84白芍58陳皮80柴胡58黃芪79木香56白術75紫菀56五味子71地黃50桔梗69檳榔49麥冬69桑白皮47

單味藥物的藥效僅是中醫處方的基礎，自古至今，中醫處方更講究藥物的配伍，其中，藥對是中醫處方配伍的一種重要形式。本研究中，我們利用關聯算法對治療肺癌的常見藥對(相對固定的2味藥物的配伍組合)進行了研究，表3所列出的為前20位治療肺癌的常用藥對，以此反應歷代醫家對肺癌治療的經驗及精華。從表中我們可以看出，治療肺癌的中藥藥對主要以補益藥為主。

表3 治療肺癌常用中藥藥對頻數表

中藥藥對頻數中藥藥對頻數人參,甘草72當歸,甘草37茯苓,人參55肉桂,人參34茯苓,甘草48黃芪,茯苓34白術,人參46麥冬,甘草34黃芪,人參46陳皮,人參32陳皮,甘草41五味子,甘草31白術,甘草39白術,茯苓31桔梗,甘草39白芍,甘草30黃芪,甘草39五味子,人參30當歸,人參38當歸,茯苓30

2.3 治療肺癌的用藥規律分析

本研究運用關聯算法對治療肺癌的常用藥物及藥對的使用規律進行了研究，以進一步探討中醫治療肺癌的用藥規律。我們同樣使用Apriori算法，將最小概率設置為5%，結果見表4(所列出的為位于前30位的藥物用藥規則)。其中，“重要性”主要用于評價關聯算法生成的規則強弱。如果重要性為0，則A和B沒有任何聯系；如果重要性大于0，表示當A為真時，B的概率會上升；反之相反[6]。重要性的計算公式為：

根據關聯算法的數據挖掘結果，我們得出古人在治療肺癌時，當使用秦艽、白芷、茯神、大腹皮、莪術、鮮地黃等藥物進行治療時，使用柴胡、甘草、人參、檳榔、木香、生姜與其配伍的概率分別為94.4%、90.0%、88.9%、85.7%、83.3%、81.8%，以此類推。同時，我們還繪制了治療肺癌藥物的關聯關系圖，見圖2。其中，單箭頭代表單向關聯，雙箭頭代表雙向關聯。

表4 治療肺癌藥物-藥物關聯統計

概率重要性規則概率重要性規則0.9440.949秦艽→柴胡0.7890.222天門冬→甘草0.9000.254白芷→甘草0.7861.146肉蓯蓉→石斛0.8890.317茯神→人參0.7780.213秦艽→甘草0.8750.497枸杞子→茯苓0.7781.383菟絲子→肉蓯蓉0.8750.304沉香→人參0.7780.809川烏頭→干姜0.8570.480澤瀉→茯苓0.7690.806款冬花→紫菀0.8570.842大腹皮→檳榔0.7670.386黃芪→人參0.8570.219罌粟殼→甘草0.7650.203麻黃→甘草0.8330.201荊芥→甘草0.7620.209阿膠→甘草0.8330.773莪術→木香0.7500.949梔子→黃芩0.8210.423白術→人參0.7501.195蜂蜜→生姜0.8181.228鮮地黃→生姜0.7500.171沉香→甘草0.8180.324地骨皮→人參0.7500.531枸杞子→黃芪0.8000.558紫蘇葉→陳皮0.7500.249桔梗→甘草0.8000.277花椒→人參0.7430.407茯苓→人參

圖2 治療肺癌藥物的關聯關系圖

3 討論

中醫古籍中沒有“肺癌”這一病名，但有與肺癌相似的記載。如《素問·奇病論》：“病肋下滿，氣逆，……病名曰息積”；《難經》記載“肺之積，名曰息賁，在右脅下，腹大如杯。久不已，令人灑浙寒熱，咳喘，發肺壅”，較早提出了與肺癌相似癥狀的病名，即肺積、息賁等[7]。由于古代有關與肺癌類似病癥的論述沒有系統的闡述，較為分散，因此在本研究中，我們使用關聯規則算法挖掘了治療肺癌的方藥的主要文獻來源。從數據挖掘結果來看，治療肺癌方藥的文獻來源以《圣濟總錄》、《太平圣惠方》居多。其中，《圣濟總錄》中明確指出“肺積息賁氣脹滿咳嗽，涕唾膿血”；《太平圣惠方》也有對息賁癥狀與治療的記載，同時明確提出“上工治未病”及“早治得生”等重視預防和早期治療的經驗和理論。可見，古代醫家對于肺癌這一疾病的治療已經有了非常詳細的記載及治療經驗。

2011年“國家中醫藥管理局十一五重點專科協作組”牽頭制定了肺癌診療方案，將肺癌分為肺脾氣虛證、肺陰虛證、氣滯血瘀證、痰熱阻肺證、氣陰兩虛證等5型[8]。可見，肺癌是因虛致實，虛實夾雜，本虛標實之病。本研究中，我們通過對治療肺癌的常用藥物進行數據挖掘，發現治療肺癌的藥物主要以補虛藥為主，如甘草、人參、當歸、黃芪、白術、麥冬、白芍等；同時輔以化痰止咳藥或理氣藥，如桔梗、半夏、紫菀、桑白皮及陳皮、木香等。進一步運用關聯算法分析藥對，我們發現治療肺癌的藥對主要以補益藥為主。其中，人參與甘草[9]、茯苓與人參[10]、白術與人參[11]、黃芪與人參[12]、桔梗與甘草[13]、當歸與人參[14]、黃芪與茯苓[15]等搭配均有相關文獻支持。根據關聯分析的結果，這些關聯性強的藥對可優先用于治療肺癌，為臨床上肺癌治療方藥的選擇提供了理論依據。

除此以外，本研究中我們還運用關聯算法進一步分析了治療肺癌的用藥規律，并用關聯圖譜進行了表示，見圖2。從圖中，我們可以很清晰的看出古代用于治療肺癌常用中藥配伍之間的關系。如A→B，表示用藥物A治療肺癌時，使用藥物B的概率較低；但是用藥物B治療肺癌時，使用藥物A的概率相對較高。如A?B，表示用藥物A(或藥物B)治療肺癌時，使用藥物B(或藥物A)的概率相對較高。根據藥物-藥物關聯統計，我們可以歸納總結治療肺癌常用藥物配伍關系，為臨床和新藥開發做進一步的研究參考。同時，我們還可以利用常用藥對，進行現代藥理學研究以闡明其作用機制，從而為中醫藥治療肺癌提供夯實的理論依據。