阿爾茨海默病的研究進展

梁子涌 武雅靜 鄧遠飛

北京大學深圳醫院，廣東深圳 518036

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經系統退行性疾病，起病隱襲，病程呈慢性進行性，是老年期癡呆最常見的一種類型，隨著疾病的進展，將嚴重影響社交、職業與生活功能，2012年WHO和ADI發表的報告“癡呆：一項公共衛生重點”指出，AD的發病率為770萬人/年，每4秒新發一例癡呆，2010年全球的患者數達3560萬，預計2030年達6570萬，2050年達11540萬[1]。AD的病因尚未闡明，目前的治療方法尚不能阻止或逆轉AD的疾病發展，詳細的病史采集與體檢和精神狀況檢查對診斷至關重要，分子神經影像學指標和家族性基因突變可作為重要的支持證據。本文將就AD在病因機制、診斷、輔助檢查技術、治療、預防等方面的新近研究進展作一淺述。

1 病因機制

1.1 基因遺傳學說

AD最常見的是21號染色體的淀粉樣前體蛋白（APP）基因，14號染色體的早老素1（PS1）基因及1號染色體的早老素2（PS2）基因[2]，散發性AD的易感基因主要是19號染色體的載脂蛋白E（ApoE）基因[3]。

賈建平在AAIC 2017上首次報告了基于中國人群的全基因組關聯分析[4]。結果顯示，未攜帶ApoE-ε4等位基因的受試者中，AD患者占58.79%，健康受試者占82.45%，AD基因易感性顯著相關的單核苷酸多態性（SNPs）中，與中國人群關聯的僅占6個。見圖1。

圖1 中國AD基因易感性顯著相關的單核苷酸多態性（SNPs）

1.2 β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說

（1）β淀粉樣蛋白代謝相關基因的突變，從而引起β淀粉樣蛋白過度生成，是導致家族性阿爾茲海默病的病因[3]；（2）Castro P等[5]學者認為，β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體上，21三體綜合征的患者因為多出一個β淀粉樣蛋白基因拷貝而導致了阿爾茲海默癥樣病理改變和認知損害；（3）β淀粉樣蛋白基因上一個位點若發生突變，可明顯減少β淀粉樣蛋白生成，與阿爾茲海默癥發生風險下降相關。

但近年，Moir和Tanzi的研究發現Aβ是一種抗菌肽，其作用不亞于人體抗菌肽LL-37，提出了Aβ在先天免疫中發揮保護作用的可能性[6-7]，相關進一步研究正在進行中，這項研究使學者們對傳統的Aβ瀑布假說的正確性或全面性進行重新審視。見圖2。

圖2 β淀粉樣蛋白與LL-37抑菌對比

1.3 tau蛋白

tau蛋白激酶和蛋白磷酸酶的調節失衡使tau蛋白過度磷酸化可破壞神經元纖維骨架微管蛋白的穩定性，從而形成神經原纖維纏結，使神經纖維退化，功能喪失[8]。近年越來越多的研究發現，與Aβ相比，Tau蛋白在腦內播散進程與AD臨床癥狀可能更加相關。

1.4 神經遞質障礙

孫正海等[9]研究發現，AD患者大腦中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5- 羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）四種神經遞質較正常對照組降低，神經遞質的紊亂對認知功能有重要的影響。

1.5 LSD1調節基因

近日，Katz等人發現通過敲除成年小鼠體內一種叫做"LSD1"的調節基因會導致基因整體活性的變化，從而產生類似于AD癥狀的效應，且在AD患者的神經纖維纏結中有LSD1蛋白的累積，下一步，Katz等人計劃尋找LSD1與AD發病之間的內在聯系，例如其與Tau蛋白之間的關系[10]。

1.6 其他因素

AD的發生可能與年齡、性別、社會心理因素、飲食及特殊嗜好、文化程度、工作性質、婚姻狀況等因素相關[11]。

2 神經病理生理

AD患者的病理解剖檢查可見大腦半球皮質彌漫性萎縮，腦回皺縮，腦溝增寬，以顳、頂、和前額葉最明顯，顳葉特別是海馬區萎縮。組織病理學典型改變是老年斑、神經原纖維纏結、神經元缺失和膠質增生[12]。隨著分子生物學、影像技術、診斷技術的不斷發展，AD的病理生理學改變越來越受關注。

2.1 老年斑（senile plaques，SP）

以Aβ沉積為核心的細胞外SP，電鏡檢查顯示SP為破碎的神經纖維網，呈不規則球形，直徑約50～200μm。典型的SP有三層結構，最外層為變性的神經突起，中層為腫脹的軸索和樹突，核心為淀粉樣蛋白和鋁硅鹽沉淀物。分布于顳頂葉皮質、海馬、杏仁核等部位。SP的形成伴隨著廣泛的進行性大腦突觸的丟失。

2.2 神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）

主要成分是Aβ和過度磷酸化的tau蛋白。多見于較大的神經元如海馬、杏仁核、顳葉、額葉皮質的錐體細胞等，含該纖維纏結的神經細胞大多已呈退行性變化。

3 診斷

3.1 美國指南

2011年NIA-AA發布了阿爾茨海默病新診斷標準，簡稱為“NIA-AA診斷標準”[13]。改良的新標準包含了生物標記的內容，在早期識別、診斷和干預中具有重要意義。

3.2 2014年國際工作者組織簡化AD的診斷，稱“IWG-2標準”，只需通過AD臨床表型（典型/非典型）聯合同AD病理相一致的病理生理生物標記物即可[14]。

3.3 生物標記物輔助診斷的研究

AAIC 2017發布的目前與AD相關的可檢測的生物標記物有 Aβ-42、T-tau、P-tau 181、NF-L、VILIP-1等，其中Aβ-42、T-tau和p-tau 181最為重要，推薦當患者被檢測出Aβ陽性（A+）和Tau陽性（T+）時無論神經變性或神經元損傷為陽性（N+）或陰性（N-）均明確將患者確診為AD。

在AAIC 2017上，來自華盛頓大學醫學院的研究人員公布了他們的小規模淀粉樣蛋白血液生物標記物研究的積極結果和驗證樣本，血液學檢查診斷AD成為了新的可能[4]。

4 新近輔助檢查技術

4.1 Aβ相關的生物標記物

4.1.1 腦脊液（CSF） CSF中Aβ42/Aβ40比例可有效反映患者體內Aβ的積累情況，典型AD患者CSF中Aβ42水平下降，但閾值標準尚未統一[15]。

4.1.2 AβPET成像 AD患者的Aβ PET成像中示蹤劑滯留增加，亦可反映Aβ的積累。

4.2 神經元變性或受損的證據

4.2.1 腦脊液tau 近年，有研究提出腦脊液內總tau（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）水平的升高可作為AD診斷的相關指標[16]。

4.2.2 PET-CT 檢測到顳頂葉皮質18氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取下降[17]。

4.2.3 影像學的異質性 影像學研究發現，神經病理改變存在不同腦區分布特征，這與非典型AD的特征有關，也有利于理解AD臨床異質性。荷蘭阿姆斯特丹自由大學里克（Rik Ossenkoppele）于AAIC 2017大會中報告了不同非典型AD的氟脫氧核糖（FDG）-PET、Aβ-PET、Tau-PET和結構磁共振成像（MRI）等影像學特征[18]，各亞型還存在各自特征。見圖3。

圖3 Rik Ossenkoppele報告的不同非典型AD的影像學特征

4.3 基因檢測

研究認為ApoE基因是散發型AD的風險基因[19]，早老素1（PS1）和早老素2（PS2）編碼基因則可引起家族性AD[20]。

4.4 視網膜成像技術

Yosef Koronyo等[21]2017年8月發表在《JCI Insight》上的文章中提出可精確檢測并監測小鼠AD模型視網膜中Aβ的沉積，此方法作為篩查AD高風險患者的工具具有可行性。

5 治療

5.1 藥物

目前的藥物治療仍以改善臨床癥狀為主，尚不能逆轉或阻止病情進展[22]。

5.1.1 膽堿酯酶抑制劑（ChEI） 改善AD患者的記憶、認知功能和日常生活能力（I級證據），代表藥物有多奈哌齊（安理申）、卡巴拉汀（艾斯能）、加蘭他敏等。

5.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑 美金剛是一種低親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，FDA已批準鹽酸美金剛（易倍申）用于AD的治療。

5.1.3 淀粉樣前體蛋白B位點分裂酶（BACE）抑制劑 BACE是Aβ上游水解酶，BACE抑制劑已成為目前防治AD藥物的研究熱點。AAIC 2017中報告BACE抑制劑E2027（elenbecestat）具有改善癡呆患者認知功能及其他神經紊亂的作用[4]。

5.1.4 Aβ單克隆抗體 以Aβ為治療靶點的AD新型靶向治療藥物，仍在進一步臨床試驗中。

5.1.5 縮氧硫脲類藥 澳大利亞科學家今年發表在《EurJ Med Chem》的一篇文章報告了縮氧硫脲類藥，此藥顯示出非常低的抗增生活性、實質性的鐵螯合療效、抑制銅介導β淀粉樣蛋白聚合、抑制氧化應激、中度乙酰膽堿酯酶抑制活性和自噬誘導，展現最具前景的多功能活性，成為AD治療多功能藥物的潛力。

5.2 腦深部電刺激穹隆（deep brain stimulation fornix，DBS-f）

近年，加拿大神經外科醫生Andres Lozano的團隊分別對DBS-f治療阿爾茨海默病進行了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，肯定了DBS治療AD的安全性和有效性[7]，現該團隊正在進行阿爾茨海默病DBS治療的Ⅲ期臨床試驗研究。

6 預防

AAIC 2017會上，《柳葉刀》雜志癡呆預防和照護國際委員會里奇（Karen Ritchie）教授首先闡述了“癡呆的照護首先是加強預防”的觀點。研究發現具有ApoE-ε4基因、異常的腦脊液tau蛋白水平、糖尿病、高血壓、女性、較低的MMSE評分和較高的ADAS-cog評分的MCI患者等均具有較高的進展到AD的風險[23]。學者建議此類高危人群定期行認知功能檢查，同時評估認知障礙相關危險因素的控制情況[24]。

眾多研究提示，堅持“延緩神經變性的地中海飲食結合降高血壓飲食干預”（Mediterranean-DASH diet intervention for neurodegenerative delay，MIND），可將健康老年人的認知障礙風險降低35% ～ 53%。此外2017年2月發表在《Mayo ClinProc》的一項由美國科學家進行的研究表明，運動能力與認知功能密切相關，健身與認知受損呈逆相關。

在AAIC 2017上公布的多項最新研究分析發現，如睡眠呼吸障礙（SDB）與阿爾茨海默病標志性的大腦變化、癡呆癥成像-淀粉樣蛋白掃描證據（IDEAS）研究[4]等，此外，阿爾茨海默病協會宣布推出通過生活方式干預降低風險從而提供保護的美國試驗（簡稱US POINTER），旨在測試多維生活方式干預能否預防認知衰退和癡呆癥。研究對象的招募工作將于2018年啟動。

7 小結

隨著對AD發病機制、病理解剖、臨床識別和藥物治療等方面的研究不斷深入，AD的診斷標準也隨之不斷修訂更新，逐漸從單一的臨床癥狀增加到臨床、分子生物學、影像等因素的結合，而分子生物學水平診斷在AD診斷中越來越受重視，治療方法上，眾多新藥的研究及腦深部電刺激穹隆（DBS-f）研究為阿爾茨海默病的治療提供了新的可能途徑。

但現階段對AD的認識仍有許多不足，主要體現在：（1）病因機制仍不明確，有新研究對Aβ蛋白的“魔鬼”角色提出了質疑[6]。（2）生物標記物的組合檢測標準和臨界值標準未明確。（3）藥物研究還沒有新的突破，尚不能終止疾病進展或使病情逆轉。