微波化學在藥學實驗教學中的改革與實踐

尹紅梅, 金 輝, 齊慶蓉, 何 菱, 吳 勇, 簡錫賢

(四川大學 華西藥學院,四川 成都 610041)

目前,藥學學科發展迅猛,學科交叉融合日益深入,各種以新設備為支撐的新思路、新技術層出不窮。把現代藥學的新理念、新思路、新技術和新方法切實貫徹施行于實驗教學實踐,對于培養具備醫藥理論知識和實踐技能的藥學創新拔尖人才具有深遠的影響。我校華西藥學院是培養藥學及相關學科人才的全國知名藥學“五老”院校之一,長期致力于藥學實驗教學的改革與實踐,也是國內最早將微波化學引入本科藥學實驗教學的高校之一。

微波可快速促進一類化學合成反應, 其反應速度較傳統方法快數10倍，甚至數千倍,而且具有操作簡便、收率好、副反應少、污染少、工作環境友善等優點。因此,將一些相對成熟的微波化學反應運用于本科實驗教學是現代藥學實驗改革的新趨勢,也是微波化學研究成果在人才培養中的重要應用。將微波化學應用于藥學實驗教學,可改變傳統實驗教學中超學時、師生負擔重、工作環境污染重和操作繁瑣等缺點。由于微波化學反應速度快、操作簡便,因而完全可以滿足本科生的教學實驗需要,且其投資低、試劑用量少、污染少,符合綠色化學實驗要求。

1 微波的基本原理

微波是一種頻率為300 MHz～300 GHz范圍內的電磁波,微波輻射對反應的加速主要歸因于對極性物質的選擇性加熱[1]。它利用物質在電磁場中介質損耗引起的體系內部致熱,即在微波輻射作用下,極性分子為響應磁場方向變化,通過分子偶極以每秒數十億次的高速旋轉,使分子間不斷碰撞和摩擦而產生熱。而傳統的常規加熱則是外部加熱源通過輻射能由表及里的傳導式加熱[2]。因此,微波加熱速度快,選擇性高。微波化學合成操作簡便、安全、副反應少,因而對環境污染小,這就使污染較嚴重的合成化學實驗向著綠色化學實驗方向轉變。

2 微波輔助藜蘆醛合成實驗

藜蘆醛合成實驗是我校“藥物化學實驗”課的實驗項目之一, 傳統合成方法是以香蘭醛為原料、硫酸二甲酯作甲基化試劑,在堿水溶液中反應制取。反應多次投料、操作復雜、條件不易控制、反應時間長、副反應多、后處理困難、能耗高。硫酸二甲酯過量較多,毒性大、污染大,且在堿性條件下易水解損失,使產物藜蘆醛收率不高。而采用微波法合成藜蘆醛則克服了傳統法的很多弊端,具有獨特的優勢,故把微波輔助合成的方法引入到本科實驗教學中。

2.1 微波實驗的教學組織

為使學生更好地掌握微波輻射藥物合成的原理和方法,擴展學生對微波輻射在藥物合成中的了解,實驗開始前,由教師首先為學生講解微波的相關知識,如微波的概念、基本特性、加熱機理及加熱特點、在化學合成中的應用等,同時介紹微波化學反應器的結構和操作要領,并進行裝瓶、操作等演示。

由于微波合成反應速度快,從裝瓶、反應到取出燒瓶,整個過程不超過10 min,而且每臺微波化學實驗儀安裝3套回流裝置,可同時容納3位學生進行微波化學實驗。這樣,2個實驗室共有4臺微波化學實驗儀,近50名學生在2 h左右即可完成包括后處理在內的全部實驗操作。當然,實驗進程中如何組織和協調學生的分組、如何安排微波實驗前的各種準備及相互銜接就顯得十分重要。

2.2 微波法合成藜蘆醛實驗原理及操作

圖1是在無溶劑條件下,以硫酸二甲酯作甲基化試劑,經微波輻射進行香蘭醛甲基化的反應式。

圖1 微波輻射合成藜蘆醛反應式

操作步驟：將香蘭醛(1.5 g,0.01 mol) 與無水碳酸鉀(1.6 g,0.014 mol) 充分研磨,混合均勻后轉入50 mL燒瓶中。均勻滴加 1.5 mL( 0.015 mol) 硫酸二甲酯,浸潤固體后置微波化學反應器內,控制電流表讀數為10～20 mA,微波輻射3～6 min。取出燒瓶,加入10 mL 5 % NaOH 水溶液,室溫下充分攪拌使固體全部溶解。再冷卻攪拌析出大量白色固體,過濾、冰水洗至中性,真空干燥得白色固體藜蘆醛。熔點為42～43 ℃,經 TLC 檢查符合質量要求[3]。

2.3 微波法合成藜蘆醛實驗結果及優勢

實驗結果(見表1)顯示，微波化學反應器3個不同位置上的合成產率大致相同。實驗結束后,安排學生在實驗報告中分析討論微波輻射法與傳統加熱法的優缺點,通過親身實驗體會與查閱文獻等相結合,學生對微波輻射法有了與實驗前完全不同的認識與理解,激發了學生對新知識、新技術的興趣,深刻體會到微波法操作簡便、反應時間短、副反應少、收率高、熱效率高、能耗低、綠色環保等特點。

表1 96名學生在該儀器3個不同位置上的實驗結果 %

由此可見,將科研中較成熟的微波促進藜蘆醛合成移植到本科教學實驗中,學生不僅能完全接受和掌握,并在實驗教學中體現出以下優勢：試劑用量少、設備不復雜、高效節能、無需專門的實驗場地,因而實驗教學改革具有可行性和操作性；微波促進一類化學合成反應副產物少、污染排放少、工作環境友善,使實驗向綠色環保型方向發展；微波促進一類化學合成反應速度快、產率高、操作簡便,因而適合大批量學生集中實驗的教學要求；培養創新精神,激發了學生對交叉學科及新技術的學習熱情,使學生切身體會到實用新技術對反應帶來的重大影響[4]。

3 微波化學在藥學實驗教學改革中的應用

3.1 實驗內容不斷更新與拓展

(1) 我校華西藥學院在國內最早將微波化學引入藥學本科實驗教學中。微波化學于1986年興起,華西藥學實驗教學中心于1996年就將微波化學合成喹唑酮-4引入本科實驗教學中[4]。

(2) 持續改進與拓展微波化學在藥學本科實驗教學中的應用。1999年,結合原有的藥物化學實驗教程,將微波輔助合成藜蘆醛引入藥物化學實驗[4-5],與傳統合成藜蘆醛方法進行比較,使學生有直觀的認識與體會。2002—2004年,藥物化學設計性實驗——微波輻射在褪黑激素的合成中[6],多步合成反應中均利用微波輔助加熱,提高了合成收率,大大縮短合成實驗時間,是微波化學在本科實驗教學中較典型的案例。

(3) 在“天然藥物化學實驗”的開設中,利用微波輔助提取槐花米中黃酮類化合物。實踐表明,微波技術應用于蘆丁的分離提取, 具有穿透力強、選擇性高、操作簡便、快速高效、雜質含量少等優點,進一步拓展了微波化學在藥學本科實驗教學中的應用[7]。

3.2 實驗儀器的不斷更新和發展

把微波技術應用于化學合成中,必不可少的是儀器設備的支持。最初,聯合我校電子信息學院將家用微波爐進行改造。在微波爐腔上下壁打孔,安裝一套回流裝置,即單孔微波化學反應器[8],應用于本科實驗教學。但由于本科實驗學生人數多,等待微波反應實驗時間長,不能滿足大批量學生同時實驗的需求,微波實驗的開展受到局限。

為適應實驗教學的需要,后來經過反復計算和試驗,在爐腔內打3個孔,安裝3套冷凝回流裝置,將儀器進一步改造升級為三孔微波化學反應器(見圖2)。

圖2 三孔微波化學反應器

實現微波爐磁控管輸出功率0～850 W 連續可調, 且串聯一只電流表用電流值指示磁控管輸出功率。這樣,3個學生可同時在一臺微波化學反應器中進行合成實驗,大大縮短了學生的等待時間,謂之“一爐三鍋”[4,9]。改造后的微波化學反應器價格并不昂貴,適用于本科實驗教學的開展。

近年來,實驗中心購進了更為先進的單模微波反應器(見圖3),實驗溫度可控、具攪拌功能、重現性好。學生使用時,可以與多模腔反應器對比反應效果,更加深了學生對微波反應的理解,拓展了學生對精密微波化學反應儀的認識。

圖3 單模微波反應器

3.3 對學生合成思路拓展的影響

開展合成藜蘆醛的教學實驗時,利用傳統合成法與微波輔助法作為平行實驗進行對照,不僅培養了學生科學的實驗思維能力,而且使他們對藥物合成的方法選擇、合成工藝優化及新技術的應用等有較深刻的認識,達到舉一反三的效果[3]。

4 微波實驗教學改革的成效及特色

我校華西藥學院在國內最早將微波化學引入藥學本科實驗教學中,并持續改進與拓展微波化學在藥物合成中的應用。首先,實驗內容不斷更新,利用微波輔助合成目標產物時,從一步合成到多步合成,并利用微波技術提取天然產物的有效成分等。其次,開展教學實驗時,將傳統合成法與微波輔助法作為平行實驗進行對照。同時,通過自主研制或改裝學生實驗用微波合成儀,實現微波實驗儀器的不斷改造和更新。經過10余年微波輔助藜蘆醛合成等實驗在藥學專業本科教學中的開展,取得了豐碩的教學改革成果,已在國內外刊物上公開發表論文10余篇[10-11],得到國內外同行的普遍認可和高度評價。

微波化學速度快、產率高、操作簡便,適合大批學生集中實驗的教學要求,并且副產物少、污染排放少、工作環境友善,使實驗向綠色環保型方向發展,培養學生的創新精神,激發學生對交叉學科及新技術的學習熱情。

長期以來的實踐證明,將科研與教學緊密結合,有利于推動實驗教學不斷改革和發展。教學為科研和科技進步提供最重要的人才資源,而科研獲得的新技術、新方法、新知識又不斷豐富教學的內容和手段[12],二者相輔相成,相互融合,形成良性循環。