心外膜脂肪體積及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

郝星，龍仙萍，王正龍，劉西平，石蓓，陳文明

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成，可加重冠狀動脈管腔阻塞程度或冠狀動脈狹窄程度[1～3]。心外膜脂肪沉積在心臟和冠狀動脈周邊，為內(nèi)臟脂肪的主要存在形式，通過旁分泌形式產(chǎn)生大量炎癥因子，沉積在內(nèi)皮細(xì)胞中，形成粥樣斑塊。研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪體積(EATV)與冠狀動脈的狹窄程度具有重要聯(lián)系[4,5]；冠狀動脈斑塊中的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)參與冠心病的炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化等過程，其中MMP-2為MMPs家族典型成員之一。本研究通過探討不同疾病類型及不同斑塊性質(zhì)冠心病患者EATV、MMP-2水平變化，為臨床診斷和治療冠心病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年2月～2017年9月遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠心病患者126例(冠心病組)，男85例、女41例，年齡(46.02±5.17)歲，BMI(24.05±1.02)kg/m2。疾病類型：穩(wěn)定型心絞痛(SA組)46例，不穩(wěn)定型心絞痛(UA組)49例，急性心肌梗死(AMI組)31例；斑塊類型：穩(wěn)定型(即穩(wěn)定型心絞痛)46例和不穩(wěn)定型(不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死)80例。根據(jù)CT值斑塊類型126例分為軟斑塊40例，混合斑塊39例，鈣化斑塊47例。冠心病診斷參考?xì)W洲心臟病學(xué)會/美國心臟病學(xué)會聯(lián)合委員會在2000年發(fā)布的冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并且經(jīng)CT及冠脈造影確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡超過20歲；②臨床資料完整，且臨床依從性強；③經(jīng)患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能不全患者；②合并患有先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病等；③凝血功能障礙、電解質(zhì)紊亂及冠狀動脈介入手術(shù)史患者；④惡性腫瘤患者。另外選擇同期住院的無器質(zhì)性心臟病的室上性心動過速患者72例作為對照組，男50例、女22例，年齡(46.09±5.21)歲，BMI(24.13±1.05)kg/m2；與冠心病組比較，其性別、年齡、BMI差異統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究過程均符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的相關(guān)規(guī)定。

1.2 EATV測定 應(yīng)用德國SIEMENS公司提供的64排雙源CT掃描儀進(jìn)行檢測，在測量前5～10 min靜脈注射碘造影劑，口服硝酸甘油擴張冠狀動脈，使用美托洛爾片將心率控制在60次/min左右。掃描參數(shù)：管電壓設(shè)置為120 kV，管電流設(shè)置為0.65 A，螺距為0.16，矩陣512×512。CT值為-250～-30 Hu時判定為脂肪組織。選擇心包橫竇中點左肺動脈起源處開始至左心室心尖部下緣為止可辨認(rèn)的心臟纖維膜，采用Volumer軟件計算選定區(qū)域的EATV。

1.3 血清MMP-2水平檢測 患者均于住院后次日清晨空腹抽取外周靜脈血4 mL，置于未涂有肝素鈉的采血管中以3 500 r/min的速度離心10 min，離心半徑為3 cm，分離上清液，即得血清，置于-20 ℃冰箱中，備用待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法法檢測血清中MMP-2水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。使用芬蘭Thermo公司生產(chǎn)的MULTISKAN MK3酶標(biāo)儀檢測450nm處的吸光度，按照標(biāo)準(zhǔn)孔吸光度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算血清中MMP-2含量。

2 結(jié)果

2.1 冠心病組和對照組EATV、血清MMP-2水平 與對照組比較，冠心病組EATV增大，血清MMP-2水平升高(P均<0.05)。見表1。

表1 冠心病組和對照組EATV、血清MMP-2水平比較±s)

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.2 不同類型冠心病EATV、血清MMP-2水平 與SA患者比較，AMI和UA患者EATV增大，血清MMP-2水平升高(P均<0.05)；與UA患者比較，AMI患者EATV增大，血清MMP-2水平升高(P均<0.05)。見表2。

表2 不同類型冠心病EATV、血清MMP-2水平比較±s)

注：與SA組相比，*P<0.05；與UA組相比，#P<0.05。

2.3 穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型斑塊患者EATV、血清MMP-2水平 與穩(wěn)定型斑塊患者相比，不穩(wěn)定型斑塊患者EATV增大，血清MMP-2水平升高(P均<0.05)。見表3。

表3 穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型斑塊患者EATV、血清MMP-2水平比較±s)

注：與不穩(wěn)定型相比，*P<0.05。

2.4 不同成分斑塊患者EATV、血清MMP-2水平 與軟斑塊患者比較，混合斑塊和鈣化斑塊患者EATV增大，血清MMP-2水平升高(P均<0.05)；與混合斑塊患者患者比較，鈣化斑塊患者EATV增大，血清MMP-2水平升高(P均<0.05)。見表4。

表4 不同成分斑塊患者EATV、血清MMP-2水平比較±s)

注：與軟斑塊相比，*P<0.05；與混合斑塊相比，#P<0.05。

2.5 冠心病患者EATV與血清MMP-2的關(guān)系 Pearson相關(guān)性分析顯示，冠心病患者EATV大小與血清MMP-2水平呈正相關(guān)(r=0.752，P=0.019)。

3 討論

由于血管內(nèi)膜損傷，大量脂質(zhì)在血管破損處堆積，血管壁增厚，正常血管失去彈性，血管腔變狹窄，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化、斑塊纖維化、內(nèi)膜增生，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成[7,8]。冠狀動脈斑塊形態(tài)及穩(wěn)定性與冠狀動脈疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，盡早評估冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性對于避免急性冠脈疾病的發(fā)生具有重要作用[3，9]。同時，薄纖維帽和大脂質(zhì)核心是斑塊不穩(wěn)定性的重要特點，當(dāng)纖維帽厚度<100 μm及脂核占斑塊體積>40%時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊容易發(fā)生破裂[10,11]。此外，細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的失衡可導(dǎo)致纖維帽破裂，動脈粥樣硬化斑塊中的血管平滑肌細(xì)胞及聚集的巨噬細(xì)胞能上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)[11]。

肥胖是冠心病發(fā)生發(fā)展的危險因素之一。與患者整體脂肪水平相比，局部的內(nèi)臟脂肪水平與心血管疾病發(fā)生的關(guān)系更為密切[12,13]。心外膜下脂肪圍繞于冠狀動脈，占全身重量的0.02%，覆蓋成人心臟面積的80%[14]。心外膜下脂肪起源于中胚層棕色脂肪，脂肪細(xì)胞小，蛋白質(zhì)含量高，飽和脂肪酸/不飽和脂肪酸比例升高；脂肪由冠狀動脈供血，除了具有儲存能量的作用外，還能夠發(fā)揮內(nèi)分泌功能[15]。本研究顯示冠心病組患者EATV大于對照組，同時隨著冠心病病情的加重，患者EATV進(jìn)一步增大。心外膜下脂肪可通過多種方式影響心臟結(jié)構(gòu)和功能：①心外膜下脂肪通過影響炎癥介質(zhì)的釋放量而使得冠狀動脈內(nèi)膜增厚，從而介導(dǎo)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[12]；②心外膜下脂肪合成并分泌多種細(xì)胞因子，通過多種信號通路影響冠狀動脈，加速動脈粥樣硬化進(jìn)程，加速斑塊的形成及惡化[2]；③心外膜下脂肪產(chǎn)生的纖溶酶原激活物的抑制劑-1和血管緊張素Ⅱ，影響纖溶和血栓形成過程，同時冠狀動脈周邊的心外膜下脂肪誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)斑塊形成；④正常機體的心外膜下脂肪無任何結(jié)構(gòu)能夠?qū)⑵渑c心肌組織和冠狀動脈分離，造就心外膜下脂肪通過旁分泌和內(nèi)分泌的形式分泌多種脂肪因子的獨特途徑；機體在病理狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞體積增大，從而致使EATV增加及內(nèi)分泌功能紊亂，大量炎性因子聚集，誘使斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞凋亡，形成薄纖維帽和點狀鈣化[9]。

MMPs是由結(jié)締組織細(xì)胞分泌的依賴性內(nèi)肽酶，主要影響細(xì)胞外基質(zhì)降解、炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化、缺血缺氧損傷及粥樣硬化斑塊破裂等病理過程[3]。MMPs常以無活性的酶原形式分泌，然后通過蛋白酶等被激活，其催化活性由活性中心的鋅元素決定。MMPs能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，其中MMP-2降解明膠，同時可以降解膠原[1]。本研究冠心病組患者血清MMP-2水平高于對照組，同時隨著冠心病嚴(yán)重程度加重，患者血清MMP-2水平顯著升高，推測MMP-2可能作為冠狀動脈病變程度的血清學(xué)指標(biāo)。MMP-2促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，加速血管內(nèi)平滑肌的增生和遷移；同時MMP-2減小炎癥因子和內(nèi)皮下新生血管進(jìn)入血管內(nèi)膜的難度，降低動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[12]。MMP-2水平升高是纖維帽中的膠原纖維更易降解，致使纖維帽變脆，結(jié)構(gòu)變薄，影響斑塊的穩(wěn)定性，血流動力學(xué)發(fā)生變化后致使斑塊容易破裂[1]。

綜上所述，EATV及血清MMP-2水平是影響冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要因素；臨床上對這兩個因素進(jìn)行早期控制，有助于阻止冠心病的發(fā)生及發(fā)展。