血清成纖維細胞生長因子21、尿微量白蛋白與2型糖尿病下肢大血管病變的關系

劉暢，宋娜，王英南，劉曉燕，李桂芳，金鳳表，高宇

(承德醫學院附屬醫院，河北承德067000)

下肢大血管病變是2型糖尿病患者大血管病變的主要類型，常引發糖尿病足，嚴重者可致下肢潰瘍和壞疽，甚至截肢[1,2]。由于下肢大血管病變早期缺乏特異性臨床癥狀和體征，很多患者發現時已錯過最佳治療時機[3]。2型糖尿病并發下肢大血管病變的早期發現、早期治療對改善預后、提高生活質量有重要意義。成纖維細胞生長因子21(FGF-21)是新近發現的FGF家族成員，主要在肝臟內表達。研究發現，FGF-21具有增加胰島敏感性、降低血脂、抑制血糖素的分泌、調控糖脂代謝過程等功能[4]。尿微量白蛋白(mAlb)是反映腎臟早期病變的敏感指標，同時也是動脈粥樣硬化疾病發生的獨立危險因素[5]。為此，我們對2型糖尿病患者血清FGF-21、尿液mAlb水平與下肢大血管病變的關系進行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2018年1月本院收治2型糖尿病患者189例，有糖尿病典型癥狀以及任意時間點血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或者空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或者OGTT餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]。排除標準：①孕產婦及哺乳期婦女；②急慢性感染性疾病、自身免疫性疾??；③血液系統疾??；④惡性腫瘤患者；⑤其他可能影響本研究結果的疾病。189例根據彩色多普勒超聲檢查是否合并下肢大血管病變將其分為病變組和無病變組。病變組77例，男31例、女46例，年齡(62.8±7.5)歲，BMI(25.2±3.6)kg/m2。無病變組112例，男49例、女63例，年齡(61.2±8.3)歲，BMI(24.3±4.0)kg/m2。同期隨機選取50例健康體檢者為對照組，男22例、女28例；年齡(63.3±7.4)歲，BMI (22.6±2.8)kg/m2。三組性別構成、年齡、BMI具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會的批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 血液生化指標檢測 三組空腹8 h于次日清晨抽取5 mL肘靜脈血，采用日立7100型全自動生化分析儀以及其配套試劑盒測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、FPG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、同型半胱氨酸(Hey)。

1.3 血清FGF-21水平測定 三組空腹8 h于次日清晨抽取5 mL，分離血清。采用酶聯免疫吸附法檢測血清FGF-21水平。檢測試劑來源于北京科瑞美科技有限公司，嚴格按照試劑盒上的說明進行相關操作。

1.4 尿液mAlb檢測 同期留取三組晨起尿液5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層尿液采用免疫比濁法檢測mAlb，檢測儀器為7100型全自動生化分析儀。

1.5 下肢大血管病變超聲檢查 采用德國西門子ACUSON S2000彩色多普勒超聲診斷儀對下肢血管進行檢查。患者平臥、側臥、俯臥位時掃描雙側股總動脈、股深動脈、股淺動脈、脛前動脈、脛后動脈、腘動脈、腓動脈、足背動脈進行檢測，同時測量動脈內膜厚度。動脈內膜增厚>1 mm，出現單發、多發或者彌漫性斑塊，內膜狹窄>30%，以上3項出現任一項時即可診斷為下肢大血管病變。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 三組HbA1c、FPG、TC、LDL-C、Cr、BUN、Hey、FGF-21、mAlb差異有統計學意義(P均<0.05)。兩兩比較，病變組糖尿病病程長，HbA1c、FPG、TC、LDL-C、Cr、BUN、Hey、FGF-21、mAlb水平高于無病變組，無病變組HbA1c、FPG 、Hey水平高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 三組臨床資料比較±s)

注：與無病變組比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05。

2.2 病變組FGF-21、mAlb與血糖、血脂等指標的關系 Pearson積矩相關分析，病變組血清FGF-21與糖尿病病程、HbA1c、TC、Cr、Hey、mAlb呈正相關(r分別為0.537、0.391、0.402、0.463、0.504、0.581，P均<0.05)；尿液mAlb與糖尿病病程、HbA1c、TC、Cr、Hey、FGF-21呈正相關(r分別為0.467、0.372、0.435、0.472、0.491、0.581，P均<0.05)。

2.3 2型糖尿病下肢大血管病變危險因素 以2型糖尿病患者是否發生下肢大血管病變為因變量，有無病變患者存在統計差異指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析，顯示糖尿病病程、FGF-21、mAlb是2型糖尿病患者下肢大血管病變的獨立危險因素。見表2。

表2 2型糖尿病患者下肢大血管病變的多因素Logistic回歸分析

3 討論

下肢大血管病變是2型糖尿病患者常見的大血管并發癥，發生率約為20.2%[7，8]，?？蓪е禄颊呦轮弁础㈤g歇性跛行等，嚴重者可致患者下肢殘疾甚至高位截肢，對患者生活質量造成嚴重影響[9]。目前，對于2型糖尿病患者下肢大血管病變尚無有效治療方法，針對高危人群開展早期防治意義重大。

關于下肢大血管病變發病機制，目前尚無統一定論，病理生理學認為動脈粥樣硬化是其主要的病理基礎，而糖脂代謝紊亂、氧化應激反應、胰島素抵抗以及炎性反應等與動脈粥樣硬化密切相關[10]。FGF-21是由19號染色體上的FGF基因所編碼的成熟蛋白，含有209個氨基酸。FGF-21可抑制脂肪的分解以及胰腺分泌腸高血糖素，同時促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取，具有延緩心血管疾病的進程和減輕內皮細胞功能損傷的作用[11,12]，與2型糖尿病的發生發展密切相關[4]。mAlb為可以通過腎小球濾過膜的最小蛋白，可有效反映腎小球損害程度。文獻報道，mAlb是導致糖尿病患者微血管病變的高危因素，可致動脈硬化[13,14]。

本研究結果顯示，病變組糖尿病病程長，HbA1c、FPG、TC、LDL-C、Cr、BUN、Hey、FGF-21、mAlb水平高于無病變組，無病變組HbA1c、FPG 、Hey水平高于對照組，提示2型糖尿病下肢大血管病變患者存在糖脂代謝紊亂。糖尿病患者糖脂代謝紊亂，血糖和血脂水平異常增高，并且損傷血管內皮細胞，從而失代償性地促進FGF-21的合成和分泌。同時2型糖尿病患者易出現糖尿病腎病等并發癥，該并發癥最明顯的病理學改變為微血管病變，可使mAlb的合成和分泌升高[15,16]。本研究顯示，病變組血清FGF-21、尿液mAlb與糖尿病病程、HbA1c、TC、Scr、Hey呈正相關，糖尿病病程、FGF-21、mAlb是2型糖尿病患者下肢大血管病變的獨立危險因素。此與有關研究結果一致[17,18]。糖尿病病程與下肢大血管病變關系密切。糖尿病病程每增加1年，2型糖尿病患者發生下肢大血管病變的風險增加1.267倍，提示對于糖尿病病史較長患者需經常復查血管彩超以了解下肢血管情況。血清FGF-21、尿液mAlb水平異常升高是2型糖尿病患者下肢大血管病變的獨立危險因素，早期監測血清FGF-21、尿液mAlb水平變化對防治患者下肢大血管病變，減少糖尿病足甚至截肢的發生有重要意義。