腹膜后Castleman病13例報告并文獻復習

東 潔 徐維鋒 周敬敏 謝 燚 紀志剛

(中國醫學科學院北京協和醫院泌尿外科，北京 100730)

Castleman病(Castleman’s disease,CD)是由美國病理學家Benjamin Castleman等在1956年首次報道的一種淋巴增生性疾病[1]，也稱巨大淋巴結病或血管濾泡性淋巴結增生癥。國內外相關文獻以個案報告為主。該病可發生于全身任何淋巴結區域，腹膜后Castleman病極為罕見，且缺乏特異性表現，臨床上容易誤診、漏診?，F將我院2012年1月～2017年11月近6年收治的13例腹膜后Castleman病的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻，總結腹膜后Castleman病的臨床特點及診療方法。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

檢索2012年1月1日～2017年11月20日我院腹膜后腫物資料，經手術切除或組織活檢石蠟病理確認Castleman病13例，男6例，女7例。年齡23～57歲，平均42歲。7例因體檢超聲偶然發現腹膜后腫物，3例因腰腹部隱痛不適就診，3例因口腔、外陰潰瘍及周身皮疹就診。從出現癥狀或發現腫物到診斷Castleman病，確診時間1～36個月，平均9個月。1例高血壓病史13年(例5)，1例乙肝病史20年(例12)。見表1。

7例術前行超聲檢查，腫瘤呈低回聲實性占位，見表2。均行腹盆腔CT檢查，腫瘤均呈軟組織密度，5例腫瘤內有壞死或鈣化，邊界清，增強掃描腫瘤明顯或中等強化(圖1)。8例腫瘤周邊伴多發淋巴結腫大，見表2。腹膜后病變部位多變，單中心12例，多中心1例(例12)。腫瘤最大徑3.0～11.8 cm，平均6.0 cm。

表1 13例一般資料

表2 13例影像學檢查、核醫學檢查及化驗檢查結果

8例行生長抑素受體顯像，其中陽性4例，陰性4例。5例行間碘芐胍(MIBG)腎上腺髓質受體顯像，均為陰性。3例行PET-CT，均考慮為惡性病變可能。實驗室檢查，血白細胞、血紅蛋白、血小板、肌酐、C反應蛋白、乳酸脫氫酶、紅細胞沉降率、IgM、IgG、IgA、CA242、CA125、CA199、癌胚抗原及尿蛋白均無明顯異常。8例術前查24 h尿兒茶酚胺，除1例去甲腎上腺素升高(174.82 μg/24 h，正常值16.69～40.65 μg/24 h)外，其余7例均為正常水平，見表2。

1.2 方法

3例(例8、10、12)術前考慮為腹膜后Castleman病，給予激素治療(口服潑尼松60～90 mg每日1次5、3、6天)；3例術前診斷副神經節瘤，2例考慮為嗜鉻細胞瘤，其余5例術前診斷腹膜后腫物，術前均未予特殊治療。

12例行開腹或腹腔鏡腫物切除術，1例行腋窩淋巴結活檢術。

術后第1年每3個月復查一次，腹膜后彩超與腹盆腔CT交替進行。此后每6個月復查一次。2017年11月統一電話隨訪。

2 結果

1例(例12)因腹膜后及腋窩多發淋巴結腫大，且無單一腫物，故僅行腋窩淋巴結活檢術，手術時間15 min，術后病理提示漿細胞型Castleman病。術后3天出院，口服沙利度胺100 mg每晚一次，規律隨訪，目前術后7個月，腹膜后淋巴結體積無明顯改變。

其余12例行開腹(3例)或腹膜后腹腔鏡(9例)腫物切除術，腫物均完整切除，手術時間45～210 min，平均144 min，出血量10～1500 ml，平均420 ml，術中見腫物與周圍組織輕中度粘連，術后住院時間3～7 d，平均5.4 d，無明顯并發癥發生。12例大體病理(圖2A)腫塊邊界清晰，包膜完整光滑，切面灰黃或灰粉，質地軟～中，內部可見鈣化或壞死，病理確診為Castleman病，透明血管型10例(圖2B)，混合型1例，漿細胞型1例。12例術后均未行放化療，隨訪1～58個月，平均25個月，1例失訪(例2)，1例(例6)術后半年發現原位復發，此后緩慢增大，目前術后27個月，腫瘤直徑3 cm，無特殊不適，仍在密切隨訪，其余10例均恢復良好，無復發跡象。

圖1 例9，術前CT平掃(A)示左側腹膜后軟組織密度占位，11.8 cm×7.9 cm，動脈期(B)呈明顯不均勻 圖2 大體病理(A)切面成黃色，鏡下(B)見濾泡樹突狀細胞按同心形排列呈“洋蔥皮樣”改變，診斷透明血管型(HE染色 ×200)

3 討論

Castleman病又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結病。是一種少見的原因未明的反應性淋巴結病。臨床上可根據腫大淋巴結分布和器官受累的情況，分為單中心型(unicentric CD,UCD)和多中心型(multicentric CD,MCD)。單中心型發生率相對較高，美國每年新增Castleman病中，單中心型約占80%，常發生于20～30歲人群，累及單個淋巴結區域，癥狀較輕，預后較好[2]；多中心型發生率相對較低，常發生于40～60歲人群，可累及多個淋巴結區域以及肝、肺、腎等重要臟器，多有全身癥狀，預后差[3]。腹膜后Castleman病少見。Talat等[4]包括404例的系統回顧表明，Castleman病最常累及的部位是胸(24%)、頸(20%)、腹(18%)，腹膜后占位僅占14%。腹膜后Castleman病多為單中心型[5,6]，雖然多中心型亦有累及腹膜后淋巴結可能，但極為少見。

Castleman病的發病機制尚不完全清楚，根據目前的研究結果[7]，白細胞介素6(IL-6)異常表達和人皰疹病毒8(HHV-8)感染是較為公認的可能引起該病的原因。其中IL-6是與Castleman病發病關系最為密切的細胞因子之一。首先，早期研究顯示Castleman病患者血清標本和淋巴結標本中IL-6表達上調[8]；其次，單中心型患者通過手術切除病灶后，可觀察到IL-6水平顯著下降[9]；第三，多中心型患者采用針對IL-6的靶向治療后，發熱、乏力等全身癥狀能夠明顯改善[4]。除此之外，推測系統性炎癥性疾病、除IL-6外的其他細胞因子(包括白介素1、白介素5、白介素10、腫瘤壞死因子等)以及除HHV-8外的其他病毒(EB病毒等)感染可能與該病相關。

單中心型Castleman病通常無癥狀，往往是通過體格檢查或影像學檢查發現腫大淋巴結才引起關注。腫大的淋巴結中位直徑約5.5 cm[4]。少見的情況下，病變的卡壓和壓迫效應(例如壓迫鄰近血管、氣道)所導致的癥狀可能是患者就診的原因[5]。與大部分單中心型Castleman病類似，本組12例單中心型腹膜后Castleman病也有7例是在影像學檢查時意外發現病灶，少數患者受病變壓迫產生腹部或腰背部疼痛的癥狀。多中心型Castleman病累及多個淋巴結區域(可包括腹膜后區域)，隨病變部位、病理類型不同，臨床表現也復雜多變。本組1例多中心Castleman病患者因發熱、四肢斑疹就診。除此之外，多中心Castleman病還可以出現盜汗、體重減輕、虛弱或乏力等全身癥狀，甚至合并肺、腎等重要臟器受累。

腹膜后Castleman病可以合并皮疹、天皰瘡等[6]，臨床上診斷為副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic permphigus, PNP)，十分罕見。PNP以黏膜損害，尤其是口腔黏膜廣泛糜爛，皮膚多形性皮疹，且伴發腫瘤為特征。Kim等[10]報道，超過10%的PNP繼發于Castleman病。PNP采用類固醇激素、免疫抑制劑等內科治療無效，如不能及時診斷并及時將腫瘤切除，死亡率甚高。本組1例因術前口腔、外陰黏膜糜爛，周身紅斑、水皰，合并腹膜后占位，診斷為副腫瘤性天皰瘡，手術切除腹膜后病灶后病理證實Castleman病，目前隨訪21個月，局部無腫瘤復發，皮膚紅斑的范圍和黏膜糜爛的程度較術前縮小、好轉。所以，對于疑似PNP者，應進一步行腹部及腹膜后B超、腹盆CT等檢查，早期發現潛在的腫瘤。

腹膜后Castleman病大多數情況下常規實驗室檢查無明顯異常，本組13例實驗室檢查均未見明顯異常。但少數情況下，特別是多中心Castleman病可有貧血、血小板減少、紅細胞沉降率增快、乳酸脫氫酶升高、低白蛋白血癥、多克隆高丙種球蛋白血癥、C反應蛋白和IL-6水平升高[4]。影像學檢查方面，CT通常顯示為邊界清楚的軟組織密度影，增強后可見均勻或非均勻強化；PET-CT可提示高攝取病灶。

需要強調的是，前述檢查均僅有提示意義，診斷最終依賴病理。病理可分為透明血管型、漿細胞型和混合型三種類型：①透明血管型最多見，顯微鏡下可見異常的淋巴濾泡和萎縮或退化的生發中心，周圍可見小淋巴細胞組成的寬闊覆蓋區域?？梢姅蹈⊙艽┤?，血管內皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數量不一的嗜酸性或透明狀物質分布。還可見到2個或更多緊密相鄰的萎縮生發中心被一個小淋巴細胞組成的覆蓋區域包圍。退化的生發中心通常呈透明樣化，其內的淋巴細胞減少，主要由大量殘余的濾泡樹突狀細胞組成。樹突狀細胞表達CD21、CD23、CD35和表皮生長因子受體。這些濾泡樹突狀細胞會產生按同心形排列呈“洋蔥皮樣”外觀的典型形態學。②漿細胞型顯微鏡下可見增生性B細胞濾泡(生發中心)，通常也有一些退化的濾泡。濾泡間區富含血供且可見成片的漿細胞。生發中心可見較為典型的反應性特征(核分裂象易見，包含細胞凋亡碎片的巨噬細胞等)。該型一般缺乏前述的“洋蔥皮樣”典型外觀。③混合型兼具透明血管型和漿細胞型特征的混合組織學外觀[11]。

由于腹膜后Castleman病行CT檢查多表現為腹膜后局限性占位，動脈期強化較明顯，甚至生長抑素受體顯像亦為陽性表現，因此臨床上主要需與嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤鑒別。但病史中，腹膜后Castleman病多無高血壓發作，24 h尿兒茶酚胺基本為正常水平，MIBG顯像均為陰性，且影像學檢查常見腫物周圍多發的腫大淋巴結影，此為Castleman病與嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤的鑒別要點。但臨床中，靜止性嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤也可有上述不典型表現。本組13例中，僅3例術前診斷Castleman病，5例考慮為嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤，可見二者的鑒別仍存在一定的難度，手術切除病灶后獲得病理才是診斷的“金標準”。

單中心型Castleman病手術切除治療效果良好。目前一般認為，對于包括腹膜后Castleman病在內的單中心型Castleman病，手術切除都是能夠治愈疾病的“金標準”方案。而且，對于術前難以明確診斷的腹膜后Castleman病，手術不僅是治療手段，也是最重要的確診途徑。具體手術方式可根據病灶的大小、范圍、與周圍組織關系等綜合決定。對于部分不得不切除腎上腺者，術后可能需要激素替代治療[5]；對于手術難以完整切除病灶者，術后放療可能有一定作用[12]；對于手術困難病例，不必追求完全切除，部分切除亦有較好療效(同時可幫助確診)[13]。對于合并副腫瘤性天皰瘡者，腫瘤切除后通常天皰瘡會消退。多中心型Castleman病為多系統受累，故多不能受益于外科手術，激素治療、化療和放療后有部分緩解。至今多中心型Castleman病尚缺乏“標準治療”[14]。

由于病例極少，目前尚無專門針對腹膜后Castleman病預后的準確數據。目前最大規模的Castleman病回顧性研究[2]表明，大多數單中心型患者針對病灶進行完全切除后，可獲得長期生存，5年生存率可高達97.1%。本組12例單中心Castleman病平均隨訪25個月，除1例失訪，1例原位復發外，其余10例均恢復良好，且無復發跡象。盡管預后良好，仍然建議對此類患者進行規律隨訪，因為Castleman病可能導致淋巴瘤風險升高。Larroche等[15]報道6例Castleman病發生非霍奇金淋巴瘤。多中心型Castleman病由于多系統受累，治療效果不滿意，預后一般不良，5年死亡率高達35%[3]，死亡原因主要包括疾病進展、感染、呼吸衰竭等。本組1例多中心Castleman病，目前隨訪7個月，恢復良好，腹膜后淋巴結體積無明顯改變。

綜上所述，腹膜后Castleman病多為單中心病變，多無明顯臨床癥狀。CT檢查對診斷有一定幫助，但確診仍靠病理。單中心Castleman病手術切除療效好，術后可長期生存。多中心Castleman病更為罕見，臨床表現多變，受累系統較多，治療效果不佳。