坤寶制劑治療更年期綜合征的循證藥學評價研究※

黎 紅

（撫州市中醫院藥劑科，江西 撫州 344000）

更年期綜合征又稱圍絕經期綜合征，是常見的婦科疾病，伴隨著婦女工作和生活壓力的增大，該病的發生率呈現上升趨勢，對患者圍絕經期及絕經后期的身心健康和日常生活造成不利的影響[1-4]。隨著人口老齡化的趨勢，對更年期綜合征的研究和防治，已成為全社會所關注的焦點問題之一。

目前西醫常采用激素替代療法，療效顯著，但是長期使用會誘發肥胖、心血管疾病、中風等疾病的發生，且具有誘發子宮內膜癌和乳腺癌的潛在危險，臨床應用受限[5-6]。中醫藥治療更年期綜合征有悠久的歷史，主要采用補肝腎、補氣和活血養血方法，因療效好、副作用小而被多數患者接受，其代表性中成藥為坤寶制劑，是治療婦女更年期綜合征的臨床常用藥[7-16]。目前，雖然中醫臨床采用坤寶制劑治療婦女更年期綜合征的報道多見，但應該指出的是，這些研究的質量和療效尚未得到系統的評價，這在一定程度上影響了數據的可靠性和可推廣性。因此，本研究采用循證藥學的方法，結合統計學方法，對現有比較坤寶制劑與激素療法治療更年期綜合征的臨床試驗文獻進行Meta分析，為坤寶制劑治療更年期綜合征的有效性和安全性提供循證藥學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計算機檢索PubMed數據庫、Embase數據庫、中國生物醫學文獻數據庫 (CBMdisc)、中國期刊全文數據庫 (CNKI)、中文科技期刊全文數據庫 (VIP)、萬方數字化期刊全文數據庫，納入坤寶制劑（坤寶丸、坤寶膠囊、坤寶顆粒等）對比雌激素對于更年期綜合征的隨機對照試驗和Meta分析，檢索年限為自建庫至2017年12月，對納入的隨機對照試驗進行方法學質量評價和Meta分析。

1.2 納入標準 （1）檢索詞包括：坤寶，Kun Bao Wan，Kun Bao Jiaonang，Kun Bao Keli；更年期綜合征，Menopausal syndrome；隨機，對照，盲法，random，control，blind；治療，觀察，實驗，干預，對照，空白，treatment，control；（2）受試對象：更年期綜合征病人。分組方式：隨機；（3）治療組使用坤寶制劑口服，包含如坤寶丸、坤寶膠囊、坤寶顆粒等；對照組使用雌激素或聯用其他化藥；（4）臨床癥狀：月經不調、失眠健忘、急躁易怒、腰酸背痛、心悸、五心煩熱和精神不振等。

1.3 排除標準 與物理療法 (TDP燈、磁療、超聲、氦氖激光照射)聯合使用治療更年期綜合征者予以排除。

1.4 療效判定標準 依照《中藥新藥臨床研究指導原則》中有關更年期綜合征的療效標準判定療效。（1） 治愈：臨床癥狀消除，相關理化檢查的結果達到正常水平；（2）好轉：臨床癥狀有所緩解或者減輕，理化檢查結果有明顯的改善；（3）無效：臨床癥狀和理化檢查無任何變化甚至情況惡化。或參照根據《中華婦產科學》中改良Kupperman評分法或改良評分法評價，完全緩解（痊愈）及顯效與治愈合并，有效與好轉合并。1.5質量評價和資料提取 本研究質量評價主要從隨機序列的產生、分配隱藏、是否實施盲法、結果數據不完整、選擇性報告、其他偏倚等方面進行。資料的提取包括研究的基本情況、樣本量、干預措施。

1.6 統計學方法 本研究干預措施中，治療組使用坤寶制劑口服，對照組主要使用雌激素注射。統計學異質性：根據Q統計量檢驗，檢驗水準為0.10，P＞0.10視為無統計學異質性，采用固定效應模型分析；p＜0.10視為有統計學異質性，采用隨機效應模型分析。Meta分析軟件采用Review Manager 5。

2 結果

2.1 基本情況 共檢索到10篇文獻，詳細閱讀全文，按照納入和排除標準及質量評價和資料提取標準，排除數據錯誤者，最終納入4篇[8-11]。納入研究基本信息見表1，文獻質量評價結果以偏倚風險圖表示，見圖1。

表1 坤寶制劑治療更年期綜合征納入研究基本信息表

圖1 文獻質量評價結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征總有效率比較 共有4個研究[8-11]，對331例更年期綜合征患者進行了觀察。對4個研究進行Meta分析，異質性檢驗P=0.01，I2=73%，研究有異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，坤寶制劑治療更年期綜合征總有效率高于雌激素對照組，差異有統計學意義 [OR=2.33，95%CI(1.47，3.69)，p＜0.001]。見圖2。

圖2 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征總有效率比較

2.2.2 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征顯效或治愈率比較 共有4個研究[8-11]，對331例更年期綜合征患者進行了觀察。對4個進行Meta分析，異質性檢驗P=0.004，I2=77%，研究有異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，坤寶制劑治療更年期綜合征顯效或治愈率高于雌激素對照組，差異有統計學意義 [OR=1.94，95%CI(1.37，2.75)，p＜0.001]。見圖3。

圖3 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征顯效或治愈率比較

2.2.3 2組患者雌二醇水平比較 共有4個研究比較，331例[8-11]，效應統計量采用標準化均差。對4個研究進行Meta分析，異質性檢驗P=0.00001，I2=99%，研究有異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，坤寶制劑對提高更年期綜合征患者雌二醇水平作用稍弱于雌激素，但無統計學差異 [SMD=-1.59，95%CI(-3.55，0.37)，P＞0.05]。

2.2.4 2組患者卵泡刺激素水平比較 共有4個研究331例[8-11]，效應統計量采用標準化均差。對4個研究進行Meta分析，異質性檢驗P=0.06，I2=59%，研究無異質性，采用固定效應模型進行分析。結果表明，坤寶制劑降低更年期綜合征患者卵泡刺激素水平的作用優于雌激素，差異有統計學意義 [SMD=-0.49，95%CI(-0.77，-0.20)，p＜0.001]。

2.2.5 2組患者黃體生成素水平比較 共有3個研究299例[8-10]，效應統計量采用標準化均差。對3個研究進行Meta分析，異質性檢驗P=0.19，I2=40%，研究無異質性，采用固定效應模型進行分析。結果表明，坤寶制劑降低更年期綜合征患者黃體生成素水平的作用優于雌激素，差異有統計學意義 [SMD=-0.21，95%CI(-0.37，-0.05)，p＜0.05]。

2.3 不良反應 在4篇文獻中，僅有1篇文獻提出服用坤寶制劑出現腹脹便秘，無嚴重不良反應[8]，但有2篇文獻提出應用雌激素頭暈、陰道出血、乳房腫脹、惡心等不良反應[8，11]，其余2篇未提及。

3 討論

坤寶制劑治療更年期綜合征的總有效率、顯效或治愈率均優于雌激素，能有效降低患者卵泡刺激素、黃體生成素水平，改善其臨床癥狀，且不良反應小。因此，坤寶制劑治療更年期綜合征的有效性和安全性均優于雌激素。

中醫認為更年期的來源是因腎氣漸衰，沖任脈虛，精血不足，天癸將竭，陰陽失調。《素問·上古天真論》：“女子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”中醫治療更年期綜合征代表性中成藥為坤寶制劑。坤寶制劑主要由女貞子（酒炙）、覆盆子、菟絲子、枸杞子、何首烏、龜甲、地骨皮、南沙參、麥冬、酸棗仁、地黃、白芍、赤芍、當歸、雞血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母、黃芩等組成，具有滋補肝腎、活血養血之效，廣泛用于治療絕經前后，肝腎陰虛引起的月經紊亂，潮熱多汗、失眠健忘，心煩易怒，頭暈耳鳴，咽干口渴，四肢酸楚，關節疼痛等癥。因此，坤寶制劑療效肯定、使用安全、價格低廉，值得在臨床推廣應用。

由于部分納入研究隱藏分配情況不明，分組表述模糊，數據不完整等情況，影響文獻質量評價。循證藥學是循證醫學在藥學領域的延伸，其強調臨床證據，本研究結果對采用坤寶制劑治療更年期綜合征具有借鑒作用，有利于促進臨床合理用藥。