中國胃癌患者時辰化療療效及安全性的Meta分析*

彭小東 宋來

(成都市第二人民醫院腫瘤科，四川 成都 610017)

胃癌是一種我國常見的消化道惡性腫瘤，近年的流行病學研究數據已經顯示我國胃癌發病率逐年升高[1]。現階段用于治療胃癌的常用手段是手術切除及化療[2]。不過由于多數胃癌患者出現臨床癥狀時病情已經處于中晚期，最佳的手術治療時間往往已被錯過。常規化療的治療效果也不甚理想，同時毒副反應常常伴隨化療的進行而發生，骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉等多種不同類型的毒副反應均包括其中，這些毒副反應往往表示患者預后不佳[3-5]。即使多種減輕副反應的輔助治療在化療前后已經給予，化療相關的毒副反應仍然可能導致患者的生活質量顯著下降。現代醫學強調生存質量[6-7]。因此進一步改良化療方法成為胃癌治療的研究重點。

自然界生物體內廣泛存在著生物節律[8]，2017年的諾貝爾生理學獎或醫學獎即頒給了解釋這一現象機制的研究人員。很多研究表明這些生物節律從細胞、組織、器官，直到完整個體都有所體現[9-10]。其中胃腸道自身便擁有獨立的生物節律[11]。另一方面，腫瘤抑制基因P53與節律基因關系密切[12]。同時也有研究表明腫瘤內部的細胞及腫瘤組織本身的生物節律相較正常組織而言明顯紊亂，而腫瘤組織生長也受到這種異常的代謝節律影響[13-16]。還有研究顯示生物節律紊亂的腫瘤患者生存率較生物節律正常的腫瘤患者有所降低[17]。此外，人體對藥物的吸收、代謝、排泄均受自身節律調控，某些化療藥物的藥代動力學也受到人體節律的明顯影響[18-20]。有試驗已經顯示出按照節律時辰給藥可有效提高療效并降低毒副反應[21]。把時辰生物學與腫瘤化療相結合后，時辰化療便誕生了。時辰化療是根據人體自身節律的變化，使用精密輸入泵控制進行的化療，目的是增強治療效果并減低毒副反應[22-24]。近年來，時辰化療作為腫瘤綜合治療的一部分，已在國外應用于臨床，且在多種腫瘤中顯示出良好的治療效果[25-26]。時辰化療也在我國胃癌患者綜合治療中得到一定的使用，但其有效性及安全性尚待評價。基于此，本研究通過檢索中國胃癌患者時辰化療相關的隨機對照試驗并提取相關指標進行Meta分析，以期為時辰化療對中國胃癌患者臨床的有效性及安全性提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫等數據庫。所有檢索均使用主題詞+關鍵詞的方式進行，檢索式根據具體數據庫進行適當調整。語種限定為中英文，時限均從建庫至2017年09月。中文檢索詞為：“胃癌”、“胃惡性腫瘤”、“胃腸道腫瘤”、“時辰化療”、“節律性化療”、‘“時辰化療”。英文檢索詞為：“gastric cancer”、“gastric carcinoma”、“stomach cancer”、“stomach carcinoma”、“chrono-chemotherapy”、“Chronotherapy”、“Chronochemotherapy”。計算機檢索的同時，通過追蹤參考文獻以擴大檢索范圍避免漏檢。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①公開發表過的時辰化療的臨床研究文獻；②文獻研究設置之中包含平行的對照組；③文獻中所涉及的試驗具前瞻性，即不是對已進行過的試驗的再次研究分析；④受試對象為中國的胃癌人群，而非其他人群或者動物實驗；⑤文獻中提供原始數據。結局指標：近期有效率：根據實體瘤療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，近期有效率=(CR+PR)例數/總例數；不良反應：按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應評價分級標準進行判定，納入分析惡心嘔吐、口腔粘膜炎、白細胞減少、血小板減少、神經毒性、肝腎毒性等不良反應的發生情況。排除標準：①試驗中無對照組；②受試對象為其它人群或動物試驗；③非時辰治療試驗或非臨床試驗；④無法提供具體數據的試驗；⑤綜述或重復發表文獻。

1.3 質量評價及觀察指標

依據Lichtenstein等[6]的病例對照研究評價指南進行研究質量評價，本研究的觀察指標為近期有效率及不良反應率。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.3軟件對資料進行合并及異質性檢驗。檢驗統計量為P值，當P>0.05時研究間異質性無統計學意義；P<0.05時研究間異質性有統計學意義。當數據間異質性無統計學意義時使用固定效應模型(Fixed effect model)，否則采用隨機效應模型(Random effects model)(計算合并效應量。各效應量數據均以95%可信區間(Confidence interval，CI)表示。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

檢索相關數據庫，經瀏覽論文題目、摘要及下載全文閱讀等過程后排除不符合要求的文獻，最后納入6篇RCTs。檢索具體流程及文獻偏倚特征如下(圖1)。

圖1 文獻檢索情況及納入研究質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 近期療效

共6篇文獻[27-32]給出了近期療效數據。本次研究共納入實驗組172例患者，對照組172例患者。各研究之間未見統計學異質性(P=0.42，I2=0%)，故采用固定效應模型。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療能夠明顯改善治療效果(OR=2.79，95%CI: 1.79～4.34，P<0.00001，圖2)。

圖2 胃癌患者治療有效率的meta分析結果

2.2.2 白細胞減少

共有5篇文獻[28-32]報道了白細胞減少這一不良反應，本次研究共納入實驗組150例患者，對照組148例患者。各研究之間未見統計學異質性(P=0.71，I2=0%)，故采用固定效應模型。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療能明顯降低白細胞減少這一常見毒副反應(OR=0.47，95%CI：0.30～0.75，P=0.002，圖3.A)。

2.2.3 口腔粘膜炎

共有5篇文獻[28-32]報道了口腔粘膜炎這一毒副反應。本次研究納入實驗組150例，對照組148例病例。各研究之間不存在統計學異質性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應模型。分析表明：與對照組相比，時辰化療能明顯降低化療所致口腔粘膜炎(OR=0.37，95%CI：0.20～0.68，P=0.001，圖3.B)。

2.2.4 惡心嘔吐

共有5篇文獻[28-32]報道了惡心嘔吐這一不良反應。本次研究共納入實驗組150例患者，對照組150例患者。各研究之間不存在統計學異質性(P=0.07，I2=54%)(，故采用固定效應模型。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療能明顯降低惡心嘔吐的發生率(OR=0.29，95%CI：0.18～0.48，P<0.00001，圖3.C)。

圖3 毒副作用：白細胞減少(A)、口腔粘膜炎(B)、惡心/嘔吐(C)發生率的metal分析結果

2.2.5 腹瀉

共有5篇文獻[28-32]報道了腹瀉這一不良反應。本次研究共納入實驗組150例患者，對照組148例患者。各研究之間不存在統計學異質性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效應模型。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療能降低腹瀉的發生率(OR=0.35，95%CI：0.18～0.69，P=0.002，圖4.A)。

2.2.6 神經毒性

共有4篇文獻[28-31]報道了神經毒性這一不良反應。本次研究共納入實驗組118例患者，對照組118例患者。各研究之間不存在統計學異質性(P=0.36，I2=6%)，故采用固定效應模型。分析結果表明與對照組相比，時辰化療能降低神經毒性的發生率，差異有統計學意義(OR=0.33，95%CI：0.19～0.57，P<0.0001，圖4.B)。

2.2.7 肝毒性及腎毒性

共有4篇文獻[28-30，32]報道了肝毒性這一不良反應。本次研究共納入實驗組128例病例，對照組126例病例。各研究之間不存在統計學異質性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應模型。分析結果表明與對照組相比，時辰化療對肝毒性的發生率沒有明顯影響，差異無統計學意義(OR=0.63，95%CI：0.22～1.79，P=0.39，圖5.A))。共有4篇文獻[28-30，32]報道了腎毒性這一不良反應。本次研究共納入實驗組128例病例，對照組126例病例。各研究之間不存在統計學異質性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效應模型。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療對腎毒性的發生率沒有明顯影響(OR=0.66，95%CI: 0.12～3.55，P=0.63，圖5.B)。

圖4 毒副作用：腹瀉(A)、神經毒性(B)發生率的meta分析結果

圖5 毒副作用：肝毒性(A)、腎毒性(B)發生率的meta分析結果

3 討論

本研究對6篇已發表的中國胃癌患者時辰化療的臨床研究文獻進行了Meta分析。從結果來看，相較于常規化療，時辰化療能夠有效提高中國胃癌患者近期療效，同時還明顯降低白細胞減少、口腔粘膜炎、惡心嘔吐、腹瀉、神經毒性等化療相關毒副作用的發生率，不過并沒有影響肝毒性及腎毒性的發生率。本次Meta分析的結果與國外其它腫瘤患者時辰化療治療試驗的結論類似，顯示了時辰化療可能在胃癌人群的治療中有高效低毒的普遍適用性[25-26]。另一方面，本次研究可能存在以下局限性：(1)多數納入研究并未具體描述分組方式，僅僅提及隨機分組，有偏倚可能。(2)各研究雖然均使用時辰化療，但具體使用藥物并不完全一致，而相同方案的用藥劑量及給藥時間也并不完全相同。(3)由于本研究檢索語種為中文和英文，其它語種相關論文可能并未納入，有發生語種偏倚影響結果可能；(4)本研究納入的都是已經公開發表的文獻，缺少尚未發表的文獻資料，可能對結果有影響。綜上所述，本研究通過對胃癌時辰化療的臨床研究進行Meta分析，發現時辰化療能有效提高國內胃癌患者的近期治療效果，同時還能減輕多種化療所致重度毒副反應，從而提高了患者的生活質量。雖然本文納入6組已發表研究，但總體樣本量仍偏小，尚需在以后的Meta分析中納入文獻質量更高的研究，同時在臨床實踐中進一步擴大研究對象樣本數量，增加論證的可靠度。時辰化療是值得進一步深入研究的胃癌治療手段。