恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定對改善耐干擾素藥物乙肝患者肝纖維化水平的效果

梁 駿 龔國忠

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院感染科，湖南 長沙 410011)

乙型肝炎(HBV)是我國常見的傳染病，長期遷延則發(fā)展成肝纖維化，進(jìn)一步形成肝硬化肝癌等。干擾素(IFN)是一種臨床常用的抗病毒劑，對多種病毒感染性疾病，尤其是HBV具有很好的治療作用。長期應(yīng)用IFN后，尤其是機(jī)體免疫功能較差的患者會發(fā)生耐藥現(xiàn)象。目前臨床應(yīng)用抗病毒藥物和IFN聯(lián)合治療，但也會引起部分患者發(fā)生耐藥，本文擬分析在IFN治療的基礎(chǔ)上并用恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定的治療效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 前瞻性收集以IFN耐藥性乙肝纖維化就診于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院的90例患者，男65例，女25例，年齡50～71歲，平均(59.4±7.8)歲，其中50～54歲36例，55～59歲28例，60～64歲16例，65～71歲10例。病程0.83～5.75年，中位病程2.5年。其中0.5～2.4年24例，2.5～4.9年31例，≥5.0年35例。隨機(jī)分為聯(lián)合治療組30例，男14例，女16例，平均年(55.8±5.4)歲；INF治療組30例，男15例，女15例，平均年齡(56.9±6.1)歲；INF+恩替卡韋組30例，男12例，女18例，平均年齡(54.1±3.1)歲。入院治療前，完善患者肝功能、肝纖維化、肝臟活檢等檢查，并根據(jù)患者的肝功能情況進(jìn)行終末期肝病模型(MELD)評分。本研究接受醫(yī)院倫理委員會審查并由患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2000年9月第十次全國病毒性肝炎會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕；(2)單純HBV感染；(3)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒重疊感染者；(2)合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；(3)酒精性、藥物性、自身免疫性肝病；(4)已接受肝臟移植者；(5)出凝血機(jī)制功能異常；(6)合并精神障礙；(7)患者及家屬不能配合。

1.2方法 (1)肝功能檢測：抽取靜脈無菌全血4 ml，使用羅氏全自動生化分析儀檢測患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、血清肌酐等。(2)使用羅氏cobase601自動酶聯(lián)熒光免疫分析儀和配套試劑對患者血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原纖維(Ⅳ-C)、血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)進(jìn)行定量檢測。(3)MELD評分〔2〕=3.8×ln(TBIL mg/dl)+11.2×lnINR+9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+6.4×病因(膽汁性或酒精性所致的肝炎為0分，其他原因?qū)е赂窝子?jì)1分)。(4)治療方案：聯(lián)合治療組給予恩替卡韋片(商品名：博路定，0.5 mg，1次/d)+拉米夫定(商品名：賀普丁，0.1 g，1次/d)+IFNα-2b(商品名：安達(dá)芬500萬U肌肉注射隔天 1次，共24 w)；IFN治療組：IFNα-2b(肌肉注射隔天1次，共24 w)；IFN+恩替卡韋組：給予IFNα-2b(肌肉注射隔天1次，共24 w)+拉米夫定(0.1 g，1次/d)。治療24 w后，比較3組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行方差分析、χ2檢驗(yàn)及Fisher法。

2 結(jié) 果

2.1治療前后3組肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，聯(lián)合治療組、IFN+恩替卡韋組肝功能，肝纖維化指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，且聯(lián)合治療組治療效果更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后3組各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后3組肝功能指標(biāo)比較

2.2治療前后3組MELD評分比較 治療后，聯(lián)合治療組與IFN+恩替卡韋組MELD評分明顯下降，且聯(lián)合治療組明顯低于IFN治療組和INF+恩替卡韋組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后3組MELD評分比較分,n=30)

與聯(lián)合治療組比較：1)P<0.05

3 討 論

肝纖維化是以大量肝細(xì)胞壞死，膠原纖維增多，假小葉形成為主要病理特點(diǎn)的肝臟疾病，嚴(yán)重的肝纖維化可以造成進(jìn)行性肝衰竭，甚至造成患者死亡〔1～3〕。既往使用IFNα〔4〕治療肝纖維化，臨床發(fā)現(xiàn)長期使用可以發(fā)生IFN耐受的現(xiàn)象。因?yàn)镮FN本身并不能阻斷體內(nèi)HBV的復(fù)制，而需要通過調(diào)動特異性和非特異性免疫細(xì)胞發(fā)揮功能。HBV是一種DNA病毒，一般認(rèn)為DNA病毒在復(fù)制過程中發(fā)生變異的概率(1∶10 000)遠(yuǎn)小于RNA病毒(1∶1 000)〔5〕。以往研究認(rèn)為，HBsAg的親水區(qū)氨基酸突變后，如G145R可以導(dǎo)致HBV躲過宿主免疫監(jiān)控，發(fā)生免疫逃逸〔6〕，從而躲避免疫細(xì)胞的監(jiān)視，避免自然殺傷(NK)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的殺傷作用。此外，HBsAg糖基化突變也是其中一個(gè)原因〔7〕。

本研究發(fā)現(xiàn)，在IFN治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定可以明顯改善肝功能，降低纖維化水平，并改善MELD評分，降低HBV的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，延緩病情的發(fā)展。這是由于在IFN基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用抗病毒藥物，可以特異性阻斷HBV復(fù)制，而不是單單通過增強(qiáng)宿主細(xì)胞的細(xì)胞免疫監(jiān)視功能發(fā)揮作用〔5，8，9〕。恩替卡韋可以抑制HBV多聚酶，并通過磷酸化，形成其活性形式三磷酸鹽，可以與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷發(fā)生競爭抑制，從而抑制HBV多聚酶的啟動活性、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈合成及HBV DNA正鏈的合成三種主要的生物學(xué)功能，從而抑制HBV復(fù)制〔10〕。尤其在長期應(yīng)用拉米夫定治療的患者會造成病毒DNA編碼的DNA聚合酶基因序列發(fā)生變異〔11〕。聯(lián)合使用恩替卡韋對抑制HBV的復(fù)制具有很好的藥理學(xué)作用〔12～14〕。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定對改善耐INF藥物的HBV患者肝功能和肝纖維化水平具有很好的臨床療效。