右美托咪定對膿毒癥患者心肌損傷影響的meta分析*

劉欣，周發春△，劉筑，王熙宇（.重慶醫科大學附屬第一醫院重癥醫學科，重慶40006；.武警重慶總隊醫院，重慶40006）

膿毒癥主要是由感染及廣泛組織損傷引起的全身性炎癥反應，以炎癥細胞的激活和炎癥細胞釋放大量炎性細胞因子為主要特征[1]，由于炎性反應失控，產生級聯放大效應，導致更嚴重的自身損傷[2-3]。重癥監護病房（ICU）的膿毒癥患者常合并多器官功能損傷，膿毒癥心肌損傷在ICU中具有較高發病率，據統計約為50%，其是導致患者休克及多器官功能衰竭的主要原因，可使患者病死率增加至70%[4]。在重癥膿毒癥患者的臨床救治過程中常涉及多種治療手段，一些有創操作及疾病本身會給患者帶來不適及疼痛感，因此，必要的鎮靜治療顯得尤為重要[5]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有劑量依賴性鎮靜、鎮痛、抗焦慮及抑制交感神經興奮性等作用，且對呼吸的抑制作用輕微[6]。近年來，有研究表明，右美托咪啶具有抗感染及潛在的器官保護作用[7]。本研究采用meta分析方法，綜合多項研究樣本進一步評價了右美托咪定保護膿毒癥患者心肌損傷的作用，旨在為其臨床應用提供一定的循證支持。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻納入標準 （1）比較右美托咪定與其他鎮靜藥物預后差異的臨床研究；（2）研究類型為隨機對照試驗（RCT）研究；（3）研究對象為成人；（4）干預措施為采用右美托咪定（研究組）和其他鎮靜藥物（對照組）進行干預。

1.1.2 文獻排除標準 （1）無對照的臨床試驗；（2）歷史性對照臨床試驗；（3）前后交叉臨床試驗。

1.1.3 文獻檢索 通過計算機檢索國內外已發表的比較右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥患者心肌損傷的臨床研究文獻。此外，研究人員還手動檢索相關會議記錄、專題論文文集，所檢索到文章的參考文獻也作為檢索來源，同時，盡量聯系作者以獲取更全面的資料。檢索語種為中、英文。檢索數據庫包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中 國 知 網（CNKI）、維普資訊中文期刊服務平臺（VIP）、萬方數據知識服務平臺、中文生物醫學期刊文獻數據庫（CMCC）等，檢索截止時間為2017年12月。中文檢索詞：右美托咪定、膿毒癥和心肌損傷。英文檢索詞：Dexmedetomidine，Sepsis和 Myocardial injury。

1.2 方法

1.2.1 文獻質量評價方法 由參與本研究的2名作者瀏覽檢索到的所有文獻標題及摘要，排除明顯不相關的研究。獨立閱讀可能相關的文獻全文，參照之前設定的納入及排除標準決定是否納入該文獻。如果存在爭議，則由第3名作者協助評估，協商后達成一致。通過仔細閱讀全文，提取以下研究數據：試驗時機、受試者、受試者納入及排除標準、干預措施及結局等。然后由參與本研究的2名作者使用Cochrane偏倚風險表評估納入研究的偏倚風險，如是否采用隨機對照臨床試驗（RCT）、是否隨機化隱藏、試驗干預及結局評估是否采用盲法、不完全結局數據的處理、有無選擇性報道、是否有提前終止試驗的風險、研究組與對照組研究基線是否均衡、是否有來自贊助機構的偏倚等。如果參與本研究的2名作者在文獻質量評價過程中存在異議，則咨詢第3名作者協議得出結果。

1.2.2 觀察指標 記錄患者鎮靜治療24 h后超敏肌鈣蛋白 （IUltra-TnI）水平，鎮靜治療24、48、72 h后N端前腦鈉肽（NT-proBNP）水平，鎮靜治療72 h后急性生理和慢性健康估測評分Ⅱ（APACHEⅡ）、ICU住院時間及28 d病死率等。

1.3 統計學處理 應用RevMan5.3軟件進行meta分析，結局為二分類變量則采用比值比（OR）及95%可信區間（95%CI）表示，連續性變量則采用標準化均數差（SMD）或標準差（MD）及95%CI表示。各納入研究間的異質性采用I2檢驗分析（I2≤50%提示研究間無明顯異質性，I2＞50% 提示存在高度異質性），若I2＞50%，則采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果 從國內外主要數據庫中共檢索出129篇醫學文獻，通過EndNote X7軟件去重、手工閱讀文題去重，以及閱讀文題和摘要，排除重復及不符合納入標準的文獻108篇；進一步閱讀全文，排除16篇不符合納入標準的文獻，最終納入5篇文獻進行meta分析，然后收集具體數據。檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究的基本特征 最終納入的5篇研究共納入膿毒癥心肌損傷患者337例，其中研究組170例，對照組167例。所有研究均為RCT，均以全文發表，所有患者均為膿毒癥心肌損傷的成年患者。見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險 納入的5項研究均為低-中偏倚風險，隨機序列的產生和分配隱藏均恰當。考慮到干預措施的特點，難以實現對試驗者及受試者實施盲法研究。對結局的評估，5項研究均使用了盲法，且均有獨立的監督委員會保證數據的公正性。5項研究均報道了預先設計的結局測量。關于早期終止試驗的偏倚，5項研究均無早期停止情況存在，故為低風險。5項研究的前基線水平均一致。見圖2、3。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險圖

圖3 納入研究的偏倚風險匯總圖

2.4 右美托咪定效果評價

2.4.1 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜24 h后Ultra-TnI水平的影響 5項研究[8-12]均描述了右美托咪定及其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜24 h后Ultra-TnI水平的影響。各研究間存在高度異質性（I2=99%，P=0.000 01），故采用隨機效應模型進行meta分析。鎮靜24 h后，右美托咪定較其他鎮靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者Ultra-TnI水平，差異有統計學意義（SMD=-11.15，95%CI=-15.36～-6.93，P=0.000 01）。見圖4。

2.4.2 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜24 h后NT-proBNP水平的影響 4項研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜24 h后NT-proBNP水平的影響。各研究存在異質性（I2=98%，P=0.000 01），故采用隨機效應模型進行meta分析。鎮靜24 h后，右美托咪定較其他鎮靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平，差異有統計學意義（SMD=-7.21，95%CI=-11.50～-2.92，P=0.001 00）。見圖5。

2.4.3 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜48 h后NT-proBNP水平的影響 4項研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜48 h后NT-proBNP水平的影響。各研究存在同質性（I2=0%，P=0.820 00），故采用固定效應模型進行meta分析。鎮靜48 h后，右美托咪定較其他鎮靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平，差異有統計學意義（SMD=-2.37，95%CI=-2.69～-2.06，P=0.000 01）。見圖 6。

圖4 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜24 h后Ultra-TnI水平的影響比較

圖5 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜24 h后NT-proBNP水平的影響比較

圖6 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜48 h后NT-proBNP水平的影響比較

圖7 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜72 h后NT-proBNP水平的影響比較

圖8 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時間的影響比較

圖9 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響比較

圖10 右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜72 h后APACHEⅡ的影響比較

2.4.4 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜72 h后NT-proBNP水平的影響 4項研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜72 h后NT-proBNP水平的影響。各研究存在同質性（I2=46%，P=0.140 00），故采用固定效應模型進行meta分析。鎮靜72 h后，右美托咪定較其他鎮靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平，差異有統計學意義（SMD=-5.29，95%CI=-6.01～-4.57，P=0.00001）。見圖 7。

2.4.5 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時間的影響 3項研究[8-9，11]描述了右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時間的影響。各研究存在同質性（I2=0%，P=0.900 00），故采用固定效應模型進行meta分析。右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時間的影響與其他鎮靜藥物比較，差異無統計學意義（MD=-0.33，95%CI=-0.78～0.12，P=0.150 00）。見圖 8。

2.4.6 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響 3項研究[8-9，11]描述了右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響。各研究存在同質性（I2=0%，P=0.990 00），故采用固定效應模型進行meta分析。右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響與其他鎮靜藥物比較，差異無統計學意義（OR=0.67，95%CI=0.24～1.86，P=0.450 00）。見圖 9。

2.4.7 右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜72 h后APACHEⅡ的影響 3項研究[8-9，11]描述了右美托咪定與其他鎮靜藥物對膿毒癥心肌損傷患者鎮靜72 h后APACHEⅡ的影響。各研究存在同質性（I2=0%，P=0.530 00），故采用固定效應模型進行meta分析。鎮靜72 h后右美托咪定對膿毒癥心肌損傷患者APACHEⅡ的影響與其他鎮靜藥物比較，差異無統計學意義（MD=-0.27，95%CI=-0.99～0.44，P=0.460 00）。見圖 10。

2.4.8 文獻發表偏倚結果 納入文獻中有關48 h的NT-proBNP、ICU住院時間的研究漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚較小。見圖11。

3 討 論

膿毒癥是機體由感染導致的全身性炎癥反應綜合征，膿毒癥患者早期常出現不同程度心肌損傷，其可促進病情進展，增加患者病死率，其原因可能有：（1）細菌內毒素及炎性細胞因子及炎癥介質大量釋放對心肌細胞的毒性作用；（2）肌體微循環障礙導致心肌細胞缺血、缺氧；（3）血管活性藥物增加了組織耗氧，進一步加重了心肌細胞缺氧性損傷；（4）液體復蘇引起患者心臟前后負荷增加，導致心肌細胞受損[13]。

圖11 納入文獻發表偏倚漏斗圖

右美托咪定可通過與藍斑突觸前的α2腎上腺素能受體結合，抑制突觸后去甲腎上腺素釋放，減少中樞交感神經的傳出，從而降低機體應激反應，發揮鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經活性和維持血流動力學穩定等效應，具有劑量依賴性。右美托咪定可通過抑制腺苷酸環化酶，激活鉀通道增加鉀離子外流，從而抑制鈣通道，減少兒茶酚胺的釋放，增強迷走神經興奮性，激活去甲腎上腺素上行通路，以降低誘發疼痛的交感神經亢奮所致的心肌損傷[9]。

膿毒癥患者心肌酶常異常升高，Ultra-TnI為較特異的心肌功能檢測指標，其水平升高幅度可反映早期心肌損傷程度，其早期在血中的濃度高，陽性率高，能檢測出微小的心肌損傷。NT-proBNP為B型腦鈉肽的前體，當心功能損傷時其水平升高，現被認為是預測嚴重膿毒癥和膿毒癥休克時心功能不全和病死率的指標[14-15]。

近年來，右美托咪定在膿毒癥患者的應用較普遍。本研究系統檢索了成人膿毒癥心肌損傷患者應用右美托咪定的相關文獻，最終納入5篇文獻進行了meta分析，均為RCT。5篇RCT分析了膿毒癥心肌損傷患者治療24 h后Ultra-TnI水平，結果顯示，右美托咪定較其他鎮靜藥物具有明顯的降低膿毒癥心肌損傷患者Ultra-TnI水平的優勢，差異有統計學意義（P＜0.05），表明相較于其他鎮靜藥物，膿毒癥心肌損傷患者使用右美托咪定可降低心肌損傷。4篇RCT分析了膿毒癥心肌損傷患者治療24、48、72 h后NT-proBNP水平，結果顯示，右美托咪定較其他鎮靜藥物具有明顯的降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平的優勢，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明相較于其他鎮靜藥物，膿毒癥心肌損傷患者使用右美托咪定可降低心肌損傷，可有效改善患者心肌功能。但本研究meta分析結果顯示，右美托咪定在改善膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時間、28 d病死率、鎮靜72 h后APACHEⅡ方面與其他鎮靜藥物比較，尚未體現出明顯優勢，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，本研究meta分析結果顯示，右美托咪定可降低膿毒癥心肌損傷患者Ultra-TnI、NT-proBNP水平，表明右美托咪定在治療膿毒癥患者心肌損傷方面可有效改善患者心肌功能。但本研究meta分析納入文獻數量較少，患者病例數較少，且方法學質量尚有待于提高，今后將開展更多高質量的RCT加以驗證。