克羅米芬與來曲唑誘導排卵的臨床療效比較

李 巖

（北京兒童醫院順義婦兒醫院，北京 101300）

在女性患者中，排卵異常是造成不孕的最主要原因。誘導排卵可以提高卵母細胞質量、促進卵泡發育成熟及排卵，增加患者的妊娠概率，成為臨床常用的治療手段。一線治療藥物包括克羅米芬及來曲唑等[1-2]。克羅米芬（clomiphene citrate，CC）作為不孕婦女誘導排卵（ovulation induction，OI）的傳統一線治療藥物，應用時間長，療效確切。然而，它的高排低孕的表現一直是臨床上難以攻克的問題。第三代芳香化酶抑制劑來曲唑（letrozole，LE）作為近年來國內外新興的誘導排卵藥物，越來越多的文獻表明其良好的治療效果及臨床妊娠率，可應用于克羅米芬抵抗的患者，并做為一種獨立的誘導排卵藥物被專家共識所接受[3]。本文對兩種藥物的誘導排卵臨床療效進行比較，旨在為臨床治療的選擇提供可靠的數據支持，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年3月本院婦科門診收治的卵泡發育不良或無排卵的不孕婦女。納入標準：（1）年齡20 ～ 35歲。（2） 輸卵管造影提示至少一側輸卵管通暢。（3）不孕年限 1 ～ 3年。（4） 體重指數 16 ～ 28 kg/m2。（5） 至少兩次曾在本院行自然周期卵泡監測提示卵泡發育不良或排卵異常。（6）男方間隔1個月及以上的2次精液常規檢查結果均基本正常。排除標準：患者垂體功能異常、甲狀腺功能異常、免疫性疾病、嚴重的肝腎功能障礙、子宮輸卵管及卵巢占位病變[4]。

1.2 方法

同時有肥胖和/或胰島素抵抗的患者提前進行生活方式的調整或/和二甲雙胍治療。多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）伴生殖激素水平異常的患者給予炔雌醇環丙孕酮片（達英-35）預處理3周期至體內激素水平調整至合理范圍。

根據誘導排卵藥物的不同，將患者隨機分為克羅米芬組及來曲唑組。在月經后的第2 ～ 5 d，經陰道超聲檢查卵泡發育情況，子宮內膜厚度及形態。卵泡直徑以互相垂直的兩條卵泡內徑平均值表示 ，子宮內膜厚度以子宮正中的縱切面中最厚的位置為標準。并以化學發光法測定血清FSH、LH、E2、P水平。確定患者處于早卵泡期且無未破裂卵泡黃素化（luteinized unruptured follicle syndrome，LUF）囊腫存在，子宮內膜回聲無明顯異常，開始給予藥物治療，進入誘導排卵周期。克羅米芬組給予CC50 ～ 100 mg/d口服，連續5 d。來曲唑組給予LE2.5 ～ 5.0 mg/d口服，連續5 d。兩組患者均在進入周期第6天開始陰道超聲檢查卵泡發育情況、子宮內膜厚度及形態，并根據發育情況定期監測陰道超聲。當優勢卵泡直徑大于18 mm時抽血檢查血清LH、E2及P水平，輔助判斷卵泡成熟情況，當確認1 ～ 2個卵泡發育成熟，兩組人群均給予重組人絨促性素注射液（HCG，艾澤）250 μg皮下注射誘發排卵，并指導患者HCG注射當日夫妻同床，隔一日再次同床，共2 次。注射HCG48到72 h再次陰道超聲檢查明確是否排卵。已排卵者給予黃體酮200 mg/d口服進行黃體支持，排卵后14 日行血HCG檢查，結果＞5IU/L確定妊娠，排卵后4 ～ 5 周超聲檢查提示宮內孕囊并見原始心管搏動確定臨床妊娠。誘導排卵過程中出現3個及以上成熟卵泡者，不給予注射HCG，并指導患者嚴格避免同床（包括保護性性交），避免3胎及3胎以上妊娠的發生并減少卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome ，OHSS）的發生風險。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用（±s）表示，行t檢驗；計數資料用（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

組別 n 年齡 不孕年限 BMI克羅米芬組 50 28.1±3.3 2.1±0.7 22.1±3.9來曲唑組 53 27.9±3.6 2.3±0.9 22.6±4.2 t 0.293 1.254 0.625 P 0.770 0.213 0.533

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、BMI等一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者誘導排卵效果比較

克羅米芬組患者HCG日內膜厚度顯著優于來曲唑組（P＜0.05）。其他方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均無OHSS發生，見表2。

3 討論與結論

克羅米芬及來曲唑用于誘導排卵，均為有效地治療藥物。兩者比較，成熟卵泡排卵率相似。然而來曲唑組患者HCG日內膜厚度更理想，差異有統計學意義。雖然差異無明顯統計學意義，我們能看到來曲唑組妊娠率及臨床妊娠率更高，故來曲唑在排卵障礙患者的治療中，與傳統的一線誘導排卵藥物克羅米芬相比，具有至少同樣良好的成熟卵泡排卵率和臨床妊娠率，可作為一線的誘發排卵口服藥物，值得臨床應用推廣，尤其對克羅米芬抵抗的患者，不失為藥物治療的合理選擇[5-6]。

克羅米芬化學結構與乙烯雌酚相似，對雌激素有弱的激動與強的拮抗雙重作用，但拮抗作用占優勢。其通過競爭性結合下丘腦雌激素受體，干擾內源性雌激素負反饋發揮藥物作用，促進卵泡發育生長[7]。但克羅米芬的藥物半衰期為5 ～ 7 d，體內低雌激素水平維持時間長，子宮內膜增長受抑制時間長，且其較長時間阻斷了子宮內膜雌激素受體，致使子宮內膜薄，容受性差，導致排卵率高而臨床妊娠率低。來曲唑作為第3代芳香化酶抑制劑，應用于乳腺癌的臨床治療歷史悠久，近年來逐步應用于排卵障礙患者的誘導排卵治療中。其作用機理目前并不十分明確，多數學者認為其降低早卵泡期體內雌激素水平，解除內源性雌激素對下丘腦的負反饋作用，增加體內促性腺激素水平，從而可以促進卵泡的生長發育，也有學者認為其抑制了芳香化酶，使卵巢內雄激素堆積，增加卵泡對卵泡刺激素（FSH）的敏感性而增加卵泡生長發育的機會。在藥代動力學角度分析，來曲唑藥物半衰期約為45 h，對子宮內膜的影響時間短，內膜受抑制時間短，且來曲唑并不阻斷子宮內膜雌激素受體，至排卵日患者的內膜厚度較為理想。有文獻表明，來曲唑誘導排卵種植窗期子宮內膜形態正常，吞飲泡發育充分，證明內膜容受性亦是良好的，故臨床妊娠率能夠有所提高[8-9]。本文研究結果顯示，來曲唑組妊娠率及臨床妊娠率均高于克羅米芬組，與以上理論相符合。雖然兩組患者臨床妊娠率不同，但差異無明顯統計學差異，可能與本文樣本量有限有關。期待臨床工作中進一步提高樣本量，得到更為客觀合理的結論。

表2 兩組患者誘導排卵效果比較（±s）

表2 兩組患者誘導排卵效果比較（±s）

組別 n HCG日E2 HCG日內膜厚度 成熟卵泡排卵（%）妊娠（%）臨床妊娠（%）克羅米芬組 50 262.3±159.2 6.3±1.5 38（76.0）18（36.0）13（30.0）來曲唑組 53 279.4±166.9 9.2±1.7 38（83.0）25（47.2）22（41.5）χ2/t 0.531 9.159 0.408 0.901 1.023 P 0.596 0.000 0.523 0.343 0.312