經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化并發上消化道出血的臨床療效

張慶賢，黃金旗，陳煌

肝硬化由各種慢性肝病發展而來，全球年發病率約為100/10萬，晚期以門靜脈高壓和肝功能損害為主要表現［1］。門靜脈高壓導致的胃底食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者上消化道出血的最常見原因，此類消化道出血治療難度大、病死率高［2］。以往采用的治療方法主要有藥物治療、內鏡治療、三腔二囊管壓迫及外科分流、斷流等，而近年來經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）因其創傷小、并發癥少，正逐漸受到臨床重視并得到廣泛應用［3］。以往研究主要關注TIPS的近期臨床效果，而對術后生存率、止血率的中遠期隨訪以及與保守治療的療效差異少有報道。為此，本研究收集我院近年接受TIPS治療的肝硬化并發上消化道出血患者作為研究對象，觀察TIPS近期療效及中遠期隨訪結果，同時與保守治療患者進行對照，旨在進一步探討TIPS在肝硬化門靜脈高壓致消化道出血患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2017年3月我院消化科收治的肝硬化并發上消化道出血患者110例，其中對照組35例，TIPS組75例。患者納入標準：（1）臨床表現和影像學征象符合肝硬化門脈高壓癥。（2）胃鏡提示中-重度食管胃底靜脈曲張。（3）有≥1次黑便、嘔血等消化道出血病史，排除其他疾病可能引起的消化道出血。排除標準：介入治療禁忌、惡病質、Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病、多器官功能衰竭、惡性腫瘤等。2組一般情況比較差異無統計學意義，具有可比性，見表1。本研究均經患者及家屬知情同意，并取得我院醫學倫理委員會批準。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 入組時2組患者一般資料

1.2 治療方法 對照組患者接受保肝、止血、輸血、抗病毒、內鏡下套扎等內科保守治療。TIPS組患者在對照組治療基礎上聯合TIPS治療。

1.2.1 TIPS術前準備 常規完善生化、血常規、凝血功能、胃鏡、心電圖、腹部彩超、增強CT等檢查，明確肝功能、食管胃底靜脈曲張、腹腔積液、門-肝靜脈走行等情況；改善腹水、肝功能及相關并發癥。

1.2.2 TIPS術中操作 患者仰臥于數字減影血管造影（DSA）檢查床，腹股溝區和右頸部常規消毒、鋪巾，穿刺點局麻；首先Seldinger法穿刺右側股動脈，置留導管于腸系膜上動脈，間接行門靜脈造影，了解門靜脈主干及分支情況；再建立右側頸內靜脈通道，行下腔靜脈、肝靜脈造影，送入RUPS-100穿刺針至肝右靜脈或肝中靜脈（根據門靜脈位置關系，選擇1支合適肝靜脈作為穿刺通道），穿刺門靜脈右支或左支主干，經導管造影證實為門靜脈，送入導絲后置換5 F豬尾巴導管于脾靜脈主干，行門靜脈造影、測壓，計算門靜脈壓力梯度。若胃冠狀靜脈、胃短靜脈迂曲擴張，則交換Cobra導管，以彈簧圈、明膠海綿栓塞；直徑7 mm球囊導管擴張肝靜脈-門靜脈間肝實質以建立分流通道，并根據球囊壓跡測量肝實質通道長度；引入支架釋放系統，準確定位下釋放Viatorr自膨式覆膜支架（美國Gore公司，直徑8 mm，長度40～80 mm），或先置放GPS裸支架（美國ev3公司，直徑8 mm，長度40～80 mm），再疊加置放Fluency自膨式覆膜支架（美國Bard公司，直徑7～8 mm，長度40～80 mm）；最后再次行門靜脈造影并測量門靜脈壓力，了解支架位置、形態及分流情況，必要時再次行球囊擴張或支架植入術；拔鞘、穿刺點壓迫止血并加壓包扎。手術過程見圖1。

1.2.3 術后治療 術后12 h臥床休息，監測生命體征，嚴密觀察有無穿刺點出血、腹腔出血、心包填塞等情況，并予抑酸、抗凝、抗感染、抗肝性腦病等治療。術后6～12個月，口服阿司匹林100 mg/d、華法林2.5～5.0 mg/d，維持國際標準化比值（INR）2.0～2.5。術后早期嚴格限制動物蛋白攝入，術后7 d內經口攝入動物蛋白量每日控制在1 g/kg，視情況逐漸增加攝入量。術后長期口服乳果糖（15～20 mL/d）防治便秘。

1.3 觀察指標和隨訪 記錄TIPS組手術前后門靜脈壓力、門靜脈內徑、門靜脈流速、血小板計數（PLT）、紅細胞計數（RBC）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）。內鏡下食管胃底靜脈曲張分級根據《中華醫學會消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案》［4］。所有患者在術前（或入組時）、術后（或入組）6個月時以面對面或電話形式進行慢性肝病生活質量問卷（CLQD）調查。所有患者每1～3個月復診1次或進行電話隨訪，必要時行腹部彩超及實驗室檢查，了解TIPS組患者支架通暢情況及2組患者生存、消化道出血情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內手術前后計量資料比較采用配對樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。組間生存率、再出血率的比較采用Kaplan-Meier檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況75例行TIPS全部成功，技術成功率100%，圍手術期無患者死亡。未出現心臟壓塞、腹腔積血、膽汁瘺等嚴重并發癥。共植入支架131枚，其中裸支架56枚，覆膜支架75枚，直徑7～8 mm，長度40～80 mm。75例患者中67例患者行TIPS聯合胃冠狀靜脈栓塞術，8例患者單純行TIPS；22例穿刺門靜脈左支，25例穿刺門靜脈右支，28例穿刺門靜脈主干或分叉。與術前相比，TIPS術后門靜脈壓力、門靜脈內徑降低，門靜脈血流速度加快，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

Fig.1 Operation procedures of TIPS圖1 TIPS手術步驟

Tab.2 Situation changes of portal venous pressure,portal vein diameter and portal velocity before and after the TIPS operation表2 TIPS手術前后門靜脈壓力、門靜脈內徑及門靜脈流速變化情況 （n=75，±s）

Tab.2 Situation changes of portal venous pressure,portal vein diameter and portal velocity before and after the TIPS operation表2 TIPS手術前后門靜脈壓力、門靜脈內徑及門靜脈流速變化情況 （n=75，±s）

＊＊P＜0.01；1 cmH2O=0.098 kPa

時間術前術后1周t門靜脈壓力（cmH2O）40.8±5.7 24.5±5.2 18.672＊＊門靜脈內徑（cm）1.6±0.2 1.3±0.1 12.254＊＊門靜脈血流速度（cm/s）13.3±4.5 35.8±12.6 13.789＊＊

2.2 隨訪TIPS組患者隨訪期間共有11例患者死亡，病死率14.7%，其中8例為Child-Pugh C級患者，3例為Child-Pugh B級。1例死于原發性肝癌，6例死于消化道大出血，4例死于多器官功能衰竭。隨訪期間再次出現消化道出血9例，發生率12.0%。出現支架阻塞14例，原發阻塞率18.7%，分流道3、6、12、24、36個月累積原發通暢率分別為95.6%、90.1%、85.7%、79.0%、74.2%；14例患者中，7例死亡，3例再次行TIPS，至隨訪截止時分流道通暢，其余患者均拒絕或無法行介入治療。22例發生不同程度的肝性腦病，發生率29.3%，其中穿刺部位為門靜脈右支或分叉處18例，門靜脈左支4例，經抗肝性腦病治療后均好轉。術后6個月時，PLT、RBC、ALB較術前顯著改善（P＜0.05），而TBIL、ALT、AST與術前相比差異無統計學意義，見表3。

2.3 對照組和TIPS組生存率、再出血率和生活質量比較 對照組3、6、12、24、36個月累積生存率分別為94.3%、91.3%、75.8%、71.0%、59.2%，TIPS組分別為98.7%、97.3%、95.7%、83.4%、70.6%，2組差異無統計學意義（Log-rankχ2=2.743，P=0.098），見圖2。對照組3、6、12、24、36個月累積再出血率為5.7%、17.1%、23.5%、31.9%、43.2%，TIPS組為2.7%、4.0%、8.3%、14.4%、24.0%，2組差異有統計學意義（Logrankχ2=4.608，P=0.032），見圖3。對照組入組時和TIPS組術前生活質量各項指標比較差異無統計學意義；TIPS組術后6個月時生活質量各項指標均較對照組明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Situation changes of laboratory index before and after the TIPS operation表3 TIPS手術前后實驗室指標變化情況 （n=75，±s）

Tab.3 Situation changes of laboratory index before and after the TIPS operation表3 TIPS手術前后實驗室指標變化情況 （n=75，±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01

時間術前術后6個月t PLT（×109/L）69.6±26.6 95.6±29.2 5.766＊＊RBC（×1012/L）2.9±0.3 3.3±0.6 5.546＊＊ALB（g/L）29.5±5.0 31.5±5.3 2.657＊TBIL（μmol/L）35.7±8.3 33.1±8.3 1.724 ALT（U/L）49.2±16.3 48.7±16.5 0.183 AST（U/L）59.7±22.7 55.9±21.8 1.064

Tab.4 Comparison of living quality CLDQ questionnaire between two groups表4 對照組和TIPS組生活質量CLDQ問卷情況 （分，±s）

Tab.4 Comparison of living quality CLDQ questionnaire between two groups表4 對照組和TIPS組生活質量CLDQ問卷情況 （分，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對照組TIPS組t n 35 75腹部癥狀治療前13.4±3.3 13.5±2.5 0.176治療后13.7±2.2 15.6±4.2 2.516＊乏力治療前19.5±5.1 19.2±4.6 0.308治療后23.1±3.4 25.6±4.0 3.196＊＊全身癥狀治療前23.6±3.6 24.1±4.1 0.618治療后25.4±3.9 29.7±3.8 5.482＊＊活動治療前11.7±2.7 11.9±3.4 0.306治療后13.7±4.1 16.7±5.1 3.048＊＊情感功能治療前34.6±6.8 35.7±7.1 0.767治療后35.9±4.7 39.7±5.0 3.783＊＊焦慮治療前22.9±4.7 21.7±3.3 1.544治療后23.7±3.1 27.8±3.7 5.687＊＊

Fig.2 Survival curves圖2 生存曲線圖

Fig.3 Survival curves without hemorrhage圖3 無出血生存曲線圖

3 討論

上消化道出血是肝硬化門脈高壓癥最常見和最危急的并發癥，初次出血病死率高達35%～45%，首次出血后如未采取有效治療，1～2年內出血復發率為60%［5］。以往治療此類患者主要采取藥物、內鏡和外科治療，但上述治療均很難有效降低門靜脈壓力，患者短期再出血率很高。1982年，Colapinto等［6］提出在肝實質內建立溝通門靜脈和肝靜脈的通道，以達到分流門靜脈血流及改善、預防門靜脈高壓所致并發癥的治療目的。近年來隨著介入技術和材料的發展，TIPS因療效確切、創傷小、并發癥少而越來越廣泛地應用于各類門脈高壓癥合并消化道出血的治療。有報道顯示TIPS早期止血成功率≥95%［7］。本研究中，75例患者行TIPS全部成功，技術成功率100%，未出現心臟壓塞、腹腔積血、膽汁瘺等嚴重并發癥，表明在掌握手術操作技能的情況下，TIPS是安全、可行的。TIPS組術后門靜脈壓力、門靜脈內徑、門靜脈流速均明顯改善，顯示TIPS對降低門靜脈壓力有效。一般而言，TIPS對肝功能損害程度輕，術后短期內即可恢復。本研究TIPS組術后6個月時TBIL、ALT、AST指標與術前無明顯差異，而PLT、RBC、ALB指標較術前改善，這主要與術后門靜脈壓力下降、脾淤血緩解和食欲恢復有關。

本研究通過比較對照組和TIPS組的累積生存率及累積再出血率，表明TIPS雖然不能有效延長肝硬化門脈高壓患者的生存期，但可顯著降低曲張靜脈的再出血率。對于TIPS的應用指征，學術界尚無統一定論。本研究對TIPS指征的把握與中華醫學會消化病學分會消化介入學組《TIPS治療肝硬化門靜脈高壓共識意見》符合，認為TIPS是急性食管胃靜脈曲張破裂出血藥物聯合內鏡治療失敗的推薦方案，也是恢復期防治再出血的二級預防措施［8］。

TIPS應用于臨床30多年來，分流道狹窄仍是影響中遠期療效的重要因素，分流道狹窄可能是支架生物相容性、膽汁泄漏、假性內膜增生、血栓形成等多因素導致的結果。Viatorr或Fluency支架為TIPS專用自膨式聚四氟乙烯支架，與傳統裸支架相比，能很大程度上避免分流道失功能的發生［9］。本研究所采用支架均為Viatorr或Fluency覆膜支架，術后分流道3、6、12、24、36個月累積原發通暢率達95.6%、90.1%、85.7%、79.0%、74.2%，與張鎧等［10］、Weber等［11］研究結果相似。TIPS術后腸道毒性代謝產物未經肝臟解毒而直接匯入體循環，導致血氨等代謝紊亂，據報道患者術后發生或加重肝性腦病的概率約為25%～40%，本研究TIPS組肝性腦病的發生率為29.3%（22/75），因此如何降低肝性腦病發生率是當前臨床研究的重點。早期為追求門靜脈壓力的充分緩解，采用的TIPS支架直徑多為10～12 mm，但術后肝性腦病發生率較高。為達到降低門脈壓力和控制肝性腦病之間的平衡，目前國內大多數學者推薦TIPS支架直徑應控制在8 mm左右為宜。此外，由于解剖及層流因素，門靜脈左支血氨濃度比右支更低、供應的肝實質體積更小，故理論上TIPS支架遠端置于門靜脈左支比右支更具優勢，可減少對肝功能和血氨濃度的影響。陳斯良等［12］探討了TIPS穿刺位置對患者長期療效的影響，認為選擇門靜脈左支建立通道較右支或主干具有更低的術后狹窄率和肝性腦病發生率。本研究TIPS組發生肝性腦病的22例患者中，18例患者為穿刺門靜脈右支或分叉處，僅4例患者為門靜脈左支。

TIPS聯合胃冠狀靜脈栓塞對預防術后消化道出血具有重要意義，因為曲張靜脈即使在門靜脈壓力下降情況下仍有可能發生出血。張鎧等［10］研究表明，TIPS聯合胃冠狀靜脈栓塞組和單純TIPS組術后急診止血率分別為100%和75%，再出血率分別為4.3%和28.5%，差異均有統計學意義。本研究在穿刺門靜脈后造影，若發現有明顯曲張的胃冠狀靜脈或胃短靜脈，則以明膠海綿、彈簧圈栓塞，以達到降低術后再出血率的目的。慢性肝病患者往往經歷了生理、心理及生活的痛苦，隨著醫學和社會的進步，患者生活質量已然成為療效評價的重要指標之一［13］。CLDQ量表是Younossi等［14］學者編制的一種專門用于評價慢性肝病患者生存質量的量表，已被證實有較強的信度和效度。本研究結果顯示，TIPS組術后6個月時生活質量各項指標較對照組均明顯改善，可見TIPS不僅降低術后出血率，而且具有改善肝硬化患者生存質量的作用。本研究的局限之處在于樣本量較小，有待于進一步增加樣本量；關于患者術后生存率、再出血率、分流道通暢率、肝性腦病發生率的影響因素，也需通過單因素和多因素分析深入探討。

綜上所述，TIPS作為一種介入微創療法，能充分降低肝硬化門脈高壓，對合并上消化道出血患者止血、預防再出血效果顯著，是藥物、內鏡、外科治療無效時的推薦方案。當然，如何提高TIPS分流通道的長期通暢和降低術后肝性腦病的發生率，仍將是今后需要努力探索的課題。