對多發傷是否增加術后早期認知功能障礙風險的前瞻性隊列研究

王潤佳，王公明，張孟元

多發傷是指在同一致傷因子作用下，引起身體兩處或兩處以上解剖部位或臟器的創傷，其中至少有一處創傷可危及生命。術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指患者在麻醉、手術后出現的記憶力、集中力、信息處理能力等大腦高級皮層功能的輕微損害[1]。術后早期POCD往往預示術后遠期認知功能損害風險升高，而術后遠期認知功能損害與患者生活質量下降和工作能力減退明顯相關，且POCD的發生也預示患者死亡風險升高[1]。POCD發生與中樞神經炎癥反應有關。研究表明，POCD 發生時，實驗對象皆存在循環系統中炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)增加或中樞神經炎癥因子表達上調[2]。且創傷后患者體內絲裂原激活的蛋白酶(p38MAPK)激活，TNF-α、IL-1和IL-6 的表達水平均迅速上調[3]。多發傷與POCD的關系尚未見報道。本文旨在驗證多發傷與全麻患者早期POCD的關系，為提高患者術后生存質量提供參考。

資料與方法

本研究為觀察性前瞻性隊列研究。研究方案經山東大學附屬省立醫院倫理委員會批準(批號：2017-231)，符合流行病學觀察研究(Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology ，STROBE)聲明。

1 病例征集

收集2017年12月—2018年5月山東大學附屬省立醫院多發傷患者及非創傷擇期手術全身麻醉患者各60例，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅱ～Ⅳ級，損傷嚴重程度計分法(ISS)評分≥5分。入選患者年齡為18～70歲，分為多發傷組和非創傷組。所有患者均按筆者醫院常規行靜吸復合全身麻醉。麻醉方案如下：誘導前使用戊乙奎醚0.5mg；入室后泵入右美托咪定1μg/kg持續10min以上，使用依托咪酯0.15～0.3mg/kg、舒芬太尼15～25μg不等、順式阿曲庫銨20mg、艾司洛爾10～40mg不等、咪達唑侖2mg誘導；切皮前根據患者生命體征及手術特點追加舒芬太尼，術中以丙泊酚、七氟醚和順阿曲庫銨維持，維持呼氣末二氧化碳在35～45mmHg之間，縫皮前停用所有藥物。術中監測心電波形、血氧飽和度、有創動脈壓，按需行血氣分析。術中根據患者監測指標使用麻黃堿、阿托品、去氧腎上腺素、尼卡地平等心血管活性藥物。術畢轉回原病房或ICU。術畢均使用筆者醫院常規機械靜脈鎮痛泵(昂丹司瓊8mg+氟比洛芬酯100mg+布托啡諾10mg+生理鹽水共100mL)。

排除的病例為：合并顱腦損傷，行心外科和神經外科手術，既往有精神及神經系統病史的患者；術前經簡明智力狀況檢查表(MMSE)檢查證實已存在認知功能障礙者(文盲小于17分、小學小于20分、中學以上小于24分)；近期服用抗精神病或抗抑郁藥物的患者；無法通過語言正常交流或交流困難的患者；術中出現嚴重低血壓或低氧血癥的患者；及不同意參與此實驗者。

2 數據收集

術前對患者行ISS評分。由專人分別于術前1、3、5d采用MMSE 評估患者認知功能，并收集患者受教育年數、年齡、性別、是否合并慢性病、過敏史、全麻手術史、本次麻醉時間、舒芬太尼用量、是否輸非自體血等數據。

3 數據評估

分別計算參與試驗的多發傷組和非創傷組患者術前得分，按“國際術后認知功能障礙研討組(ISPOCD)”提出的Z計分方法判斷。具體為：(1)計算對照組在MMSE中的前后2次差值，取其平均值(M)作為學習效應，其中學習效應定義為：反復進行同一量表測試導致患者可能因熟悉量表內容而得出假性分數增加的估計值；(2)計算受試組前后2次量表的差值，減去學習效應M即為實際差值[4]。定義Z=受試者量表得分實際差值/對照組同種量表得分差值的標準差，Z分值越大說明術后測試的成績較術前下降越大，以Z≥1.96判為異常[4]。

4 統計學分析

應用SPSS 19.0統計軟件進行分析。分類變量采用單樣本Binomail檢驗或卡方檢驗，連續變量采用獨立樣本t檢驗。檢測要加入Logistic回歸的連續變量的共線性。以上文所述是否發生術后認知功能異常為標準，將MMSE分值轉化為二分類變量(Y)。再將單因素分析得到有顯著統計學差異(P<0.05)的因素行Logistic回歸分析，以確定多發傷與POCD的關系。

結 果

調研期間共120例患者入選。排除術中長時間低血壓和低氧血癥(5例)、術后無法配合問卷(2例)及信息不完整病例(2例)后剩余111例患者參與統計分析，其中非創傷組患者54例，多發傷組患者57例(圖1)。經Z計分[4]法判斷，術后3d，非創傷組有11例患者出現認知功能異常[20.37%(95%CI 15.14～26.83)]，多發傷組有19例[33.33%(95%CI 20.85～48.03)]；術后5d，非創傷組5例患者異常[9.26%(95%CI 3.71～15.62)]， 多發傷組9例[15.79%(95%CI 8.93～22.30)]。參與患者人口學特征見表1，圍手術期特征見表2。ISS評分見表3。

將收集的數據行假設檢驗，得出合并多發傷(P=0.001)、年齡(P=0.002)、過敏史(P=0.004)、全麻手術史(P=0.019)、受教育年數(P=0.039)、舒芬太尼用量(P=0.036)、是否輸非自體血(P=0.001)差異有統計學意義。最終有7項因素進入logistic多因素回歸模型：年齡、過敏史、全麻手術史、受教育年數、合并多發傷、是否輸非自體血、舒芬太尼用量。將術后3dMMSE評分和術后5d評分分別評估。多因素分析結果顯示，合并多發傷(OR 3.01,95%CI 2.08～5.12，P=0.001)、年齡(OR 4.60,95%CI 1.92～8.11,P=0.010)、舒芬太尼用量(OR 1.39,95%CI 1.05～1.97,P=0.027)為術后3d認知功能異常的獨立危險因素，受教育年數(OR 0.63，95%CI 0.52～0.74，P=0.041)為保護因素；合并多發傷(OR 2.84,95%CI 1.35～4.18,P=0.002)、年齡(OR 3.89,95%CI 2.51～7.87,P=0.013)為術后5d認知功能異常的獨立危險因素，受教育年數(OR 0.57，95%CI 0.44～0.80，P=0.036)為保護因素。見表4。

圖1 篩選病例流程

表1 患者人口學特征

表2 患者圍手術期特征

表3 多發傷組傷情評價

表4 術后認知功能的影響因素

討 論

本研究顯示，合并多發傷可增加全麻患者術后早期認知功能障礙的風險。POCD的發生是多因素作用的結果，包括年齡、受教育水平、腦血管病、術前認知功能損害、糖尿病、高血壓、肝腎疾病等，誘發因素包括手術方式、麻醉方式、全身麻醉深度、全麻藥、圍手術期其他用藥、體外循環等[1]。Monk等[5]2008年的研究表明，出院時36.6%的年輕人(18～39歲)、30.4%的中年人(40～59歲)和41.4%的老年人(≥60歲)發生了POCD。1998年Moller等[4](ISPOCD)的一項大型前瞻性研究，研究了1 218例全麻下行非心臟大手術的老年患者POCD的發生率，發現術后1周POCD發生率為25.8%，術后3個月時為9.9%，均明顯高于對照組非手術的正常人。

筆者發現，多發傷患者早期POCD發生率高于Moller等的前瞻性研究而低于Monk等的發現，其原因可能如下：(1)創傷后患者體內p38MAPK激活以及炎癥因子TNF-α和IL-6 的表達水平都迅速上調，且都與創傷程度呈正相關[3]，而中樞神經系統炎癥反應、炎癥因子增多正是POCD發生的原因之一。(2)患者術前受到嚴重創傷打擊，伴有失血、疼痛等不良刺激，術前休息差，心理也受到一定的創傷，可能影響MMSE評分。(3)合并高位頸髓損傷或肺挫裂傷等胸部創傷的患者，術前呼吸被抑制，一定程度上影響了腦氧供。腦部缺血缺氧可以直接導致腦細胞代謝異常，從而導致POCD。Casati等[6]針對腹部非血管手術的老年患者進行了前瞻性隊列研究，術中進行連續腦氧飽和度(rSO2)監測，發現術后早期認知功能減退發生率的增加以及住院時間的延長皆與rSO2的下降有關。(4)組織灌注不足：患者大量失血，心腦等重要臟器灌注不足或超過腦血管的自主調節范圍，間接影響腦氧供。(5)右美托咪定作為筆者醫院麻醉科常規使用藥物，其改善術后譫妄、降低術后認知功能異常的效應已被證實[7]，這可能是低于Monk等的發現的原因。

既往對阿片類藥物的研究表明，此類藥物在炎癥反應中起著重要作用。嗎啡的免疫抑制作用已被證實，且據多項研究報道芬太尼也有類似的效果[8]，而炎癥因子與POCD的發生密切相關。舒芬太尼與芬太尼同屬阿片類藥物，鎮痛效應比芬太尼強大。本實驗研究發現舒芬太尼用量是術后3d認知功能異常的危險因素。既往研究表明高劑量阿片類藥物增加術后譫妄的風險[9]。而Silbert等[10]認為，在冠脈搭橋手術中，高劑量芬太尼與術后3～12個月的POCD發病率沒有任何關系。阿片類藥物與POCD的關系仍存在爭議，需進一步研究。

既往研究證實年齡是POCD的危險因素之一[4]，本研究也證實了這一點。隨著年齡的增加, 中樞神經系統功能開始退化, 全身麻醉可通過誘導神經元細胞凋亡繼而導致神經退行性病變[11]，加速了退化，從而高齡患者更容易發生術后認知功能障礙。 既往研究顯示，受教育年限多不易發生POCD[4]。Newman等[12]發現，教育可通過在大腦新皮質區募集神經細胞以增加突觸的密度,增加神經元之間的傳遞，從而減少認知功能損害的信號。本次研究中發現，受教育年數多的患者更能理解量表中的問題，更能配合問卷調查，這可能是此類患者術后MMSE評分高的原因之一。

本研究存在以下局限；(1)筆者只在術前1d、術后第3天和第5天對入選患者行MMSE評估，未觀察多發傷患者遠期預后的影響；(2)受研究條件限制，未能監控多發傷組和非創傷組患者的麻醉深度，也沒有檢測腦氧飽和度，未能完全控制與本研究相關的影響因素；(3)部分多發傷患者術后入ICU進一步治療，現已有證據表明ICU停留時間與POCD有關[13]，本研究未能排除該影響因素；(4)本研究為單中心研究，可能存在選擇偏倚；(5)樣本量沒有足夠大。

綜上，合并多發傷可增加全麻患者術后認知功能異常的風險，其他危險因素有年齡、舒芬太尼用量，受教育年數為保護因素。