血液炎性反應標志物與COPD患者死亡風險的關聯性研究

劉洪波,孔慶輝

(琿春市中醫醫院 1.檢驗科;2.老年病科,吉林 琿春133300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)在全球范圍內可影響到6500萬人，在過去的20年，它已從第四大死因上升為第三位[1]。慢性阻塞性肺病通常由以肺泡壁破壞為特征的肺氣腫以及呼吸道炎癥和重塑引起的慢性支氣管炎組成[2]。除了肺氣腫和慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病是一種有著多重復雜性和異質性的由不同機制和病理生理學產生的表型[3]。它不僅限制呼吸氣流，也會導致機體系統癥狀的出現，如心血管、骨骼、血液和代謝[4]。

第一秒呼氣量(FEV1)常作為指示COPD嚴重程度的唯一標志[4]。而其它的標志物有可能更好的評估COPD預后和療效，如一些炎癥的標志物。有研究發現纖維蛋白原可作為預測COPD患者病情惡化或死亡因子，而其他的炎性標志物如C-反應蛋白(CRP)、中性和嗜酸性粒細胞、白蛋白和維生素D與COPD的關聯性尚處于探索階段[5]。由于血液生物標志物測量方便，因而可作為反映COPD活動的系統性標志物[6]。本研究旨在探索這些血液炎性標志物作為預測COPD患者死亡的可能性。

1 材料和方法

1.1研究對象

本研究共納入215名自2014年8月至2018年1月在我院行COPD治療的首次診斷為COPD患者。所有研究對象在診斷時均采用呼吸量測定法測定用力肺活量(FVC)和FEV1，若患者的FEV1/FVC<70%則進一步使用支氣管擴張劑(沙丁胺醇)后再行呼吸量測定法。COPD患者定義為使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%。出于安全考慮，接受日間氧氣治療的患者被排除在呼吸量測試之外。有以下病史的研究對象被排除，包括哮喘、高血壓、失代償性的心臟衰竭、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死史、惡性腫瘤、自體免疫、血液惡質病、腎臟和(或)肝衰竭。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2觀察指標

采集空腹12小時外周靜脈血樣，采用血細胞分析儀測定CRP的水平，并計算嗜酸性和中性粒細胞與白細胞比值，血清白蛋白水平由生化分析儀測定。25-羥基維生素D3(25-OHD3)由超高效液相色譜-質譜聯用測定。CRP≤1 mg/dL為正常,CRP>1 mg/dL為較高[7]。判斷嗜中性和酸性粒細胞計數正常和較高的截點值分別為70%和2%[8]。判斷血清白蛋白和維生素D水平正常和較低的截點值分別為30 g/dL和50 nmol/L[9]。也收集研究對象的人口學信息包括年齡、性別、BMI、吸煙和疾病史等信息。

1.3統計方法

先對連續型變量行正態性檢驗(Kolmogorov-Smirnov test)，若符合正態分布，則連續變量在兩組之間的比較采用獨立樣本T檢驗(Student’s t-test)；否則，采用非參數檢驗(Mann-Whitney test)。采用Cox比例回歸風險模型評估血液炎性標志物與COPD患者死亡風險比(HR)及其95%置信區間(CI)，校正年齡、性別、吸煙史和BMI。采用受試者工作特征曲線(ROC)計算C-統計量(C-statistic)評估血液炎性標志物對COPD患者死亡的預測能力。上述分析均采用SPSS 17.0軟件統計分析，行雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學顯著性。作圖軟件為Graphpad prism 5 (Graphpad Software，Inc.)。

2 結果

2.1基于血液炎性反應標志物分層的組間人群特征比較

以血液炎性反應標志物水平分層的組間人群特征的比較見表1。相比CRP≤1 mg/dL的COPD患者， CRP水平較高(>1 mg/dL)的患者基線年齡較大、診斷后三年間死亡率較高，但基線FEV1水平較低，均有統計學差異性(均P<0.05)。嗜中性粒細胞比值>70%的COPD患者吸煙比例和三年死亡率比低嗜中性粒細胞比例患者要高。同樣，相比高嗜酸性粒細胞比例COPD患者,嗜酸性粒細胞比例<2%的COPD患者男性比例、BMI、FEV1均較低，但吸煙比例和三年死亡率較高；血清白蛋白≥30 g/dL患者年齡和三年死亡率較低，但FEV1男性比例較高；血清維生素D≥50 nmol/L患者男性比例、BMI和FEV1均高于血清維生素D低水平患者。

2.2血液炎性標志物與COPD患者死亡之間的關聯性分析

血液炎性標志物與COPD患者死亡之間的關聯性見表2。CRP和嗜酸性和中性粒細胞比例無論是作為連續變量還是分類變量均與COPD患者的死亡風險存在關聯性。而且CRP和嗜中性粒細胞比例的增加，嗜酸性粒細胞比例的降低與COPD患者死亡風險的增加成正向關聯性。

表1 基于血液炎性反應標志物分層的組間人群特征比較

[續表1] 基于血液炎性反應標志物分層的組間人群特征比較

表2 血液炎性標志物與COPD患者死亡之間的關聯性

*采用Cox比例回歸風險模型并校正年齡、性別、吸煙史和BMI。

2.3血液炎性反應標志物預測COPD患者死亡風險的ROC曲線

以COPD患者的年齡、性別、吸煙史和BMI建立預測診斷后三年死亡風險的基礎模型，構建的ROC曲線下面積(AUC)為0.72。將CRP、嗜酸性和中性粒細胞比例加入基礎模型構建的新預測模型AUC提高到0.81。

3 討論

本研究旨在探索血液標志物包括CRP、嗜酸和嗜中性粒細胞、血清白蛋白和維生素D預測COPD患者診斷后三年死亡風險的可能性。結果顯示血液高水平的CRP和嗜中性粒細胞比例、低水平的嗜酸性粒細胞比例與COPD患者的死亡風險增加相關。CRP、嗜酸性和嗜中性粒細胞的加入能夠顯著提高對COPD患者生存的預測價值。

與我們的研究相一致，已有研究指出CRP可作為COPD患者生存的一個很強預測因子[10]。最近的一篇meta分析也指出CRP與COPD患者兩年后的生存狀態存在較穩定的關聯性，但該關聯性并未在COPD患者兩年內的生存期內發現[10]。也有研究發現COPD患者升高的CRP水平可能與降低的肺功能、較差的生存質量、病情的惡化和頻繁的入院相關[11,12]。而且高CRP水平COPD患者因病情惡化而住院治療失敗的可能性遠高于低CRP水平的COPD患者[13]。盡管嗜中性粒細胞比例與COPD患者生存的關聯性研究結果尚存在差異，一項包含1843人隨訪3年的ECLIPSE隊列研究發現血液嗜中性粒細胞比例與升高的COPD死亡正相關[14]。作為炎性反應的預測指標，淋巴細胞比值(NLR)與COPD患者的病情嚴重性和死亡相關[15]，這也與本研究的結果相似。

我們也發現較低的嗜酸性粒細胞比例與較差COPD預后之間存在較強的關聯性。與此相似，在呼吸重癥監護室進行的一項研究指出因急性呼吸衰竭加重的COPD患者血液嗜酸性細胞比例≤2%時，其住院時間較長且預后生存較差[16]。Bafadhel指出嗜酸性細胞比例≥2%或≥200個/μl的COPD患者有著較短的住院時間[17]。一項來自日本的研究發現若血液嗜酸性細胞計數<300個/μl患者使用支氣管擴張劑后FEV1下降迅速[18]。可能原因為較低的嗜酸性細胞比例可引起機體更頻繁的細菌感染和高負荷流感病毒、肺炎雙球菌和肺炎鏈球菌，對皮質類固醇治療低應答，從而進一步導致較差的預后生存[19]。循環系統中嗜酸性粒細胞參與炎癥過程，而組織細胞嗜酸性粒細胞似乎對呼吸系統有益，它通過調節體內免疫過程的平衡來保護肺部免于炎癥反應的損害[20]。

此外，本研究發現炎性反應指標的加入能夠增加傳統模型對COPD預后生存的預測價值，即IL-6的加入(和/或IL-8、嗜中性粒細胞、淋巴細胞、CRP、纖維蛋白原、表面活性蛋白D)能夠顯著增加對COPD患者預后生存的預測價值。炎癥可以預測COPD患者生存的機制可能為由于肺部和呼吸道的炎性反應影響到了COPD的進展和嚴重程度[10]。但本研究也存在局限性，比如血清炎性標志物只測了一次并不能反映COPD患者的長期炎性反應水平；另外研究并未將患者藥物史(如抗炎、抗結核藥物等)納入分析，這也是下一步研究中值得探討的地方。

總的來說，高水平的炎性反應指標CRP和嗜中性粒細胞比例以及較低的嗜酸性粒細胞比例可能與較差的COPD生存存在關聯。而且CRP、嗜中性和嗜酸性粒細胞比例能夠增加對COPD死亡的預測能力。今后可采取干預這些炎性標志物的措施評估對COPD預后的影響。