鈣劑聯(lián)合rhBMP—2局部注射治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折的效果及其安全性

陸熙宴　饒洛逵

【摘要】 目的：探討鈣劑聯(lián)合基因重組人骨形態(tài)蛋白-2（rhBMP-2）局部注射治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折的效果及其安全性。方法：選取筆者所在醫(yī)院2015年3月-2017年3月收治的老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者120例，按隨機(jī)信封法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組在術(shù)后僅給予口服鈣爾奇D治療，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合rhBMP-2局部注射治療，比較其治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組優(yōu)良率、髖部骨密度（BMD）值高于對(duì)照組，髖關(guān)節(jié)恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：鈣劑聯(lián)合rhBMP-2局部注射治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折效果顯著，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折； 鈣劑； 基因重組人骨形態(tài)蛋白-2； 療效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.14.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）14-00-03

Effect Observation and Safety Analysis of Calcium Combined with rhBMP-2 Local Injection in the Treatment of Senile Osteoporotic Hip Fracture/LU Xiyan，RAO Luokui.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（14）：10-12

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and safety of Calcium combined with Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2（rhBMP-2） injection in the treatment of osteoporotic hip fractures in the elderly.Method：From March 2015 to March 2017，120 elderly patients with osteoporotic hip fracture admitted to our hospital were selected and randomly divided into the observation group and the control group，with 60 cases in each group.The control group was only given oral Caltrate D treatment，the observation group combined with rhBMP-2 local injection therapy on the basis of the control group， the therapeutic effect and adverse reaction were observed.Result：The excellent and good rate and the hip bone mineral density（BMD） value of the observation group were higher than those of the control group，the hip joint recovery was better than that of the control group，and the differences were statistically significant（P<0.05）.No serious adverse reactions were found in the two groups during the treatment.Conclusion：Calcium combined with rhBMP-2 local injection is effective and safe in the treatment of osteoporotic hip fracture in the elderly.

【Key words】 Osteoporotic hip fracture in the elderly； Calcium agent； Recombinant human bone morphogenetic protein -2； Curative effect； Security

First-authors address：Xianfeng Peoples Hospital，Xianfeng 445600，China

髖部骨折是指發(fā)生于股骨頸及股骨轉(zhuǎn)子間的骨折，多見于老年人群，尤其多發(fā)于絕經(jīng)后的婦女，隨著我國(guó)人口老齡化加劇，老年髖部骨折的發(fā)病率也隨之升高。患者骨折后的關(guān)節(jié)功能及日常生活能力明顯下降，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量甚至預(yù)期壽命[1]。骨質(zhì)疏松性髖部骨折是一種危害力很大的骨折類型，其發(fā)病率、致殘率和致死率均較高[2]。目前，該病主要采用外科手術(shù)聯(lián)合藥物治療，以促進(jìn)骨生長(zhǎng)，抑制骨吸收，起到標(biāo)本兼治的效果。骨形態(tài)生成蛋白（BMP）是一種從成年人骨組織中提取到的活性蛋白質(zhì)，可使未分化的間充質(zhì)細(xì)胞定向分化為骨細(xì)胞進(jìn)而形成骨組織，臨床上在骨折初期及骨缺損部位加入外源性BMP能提高局部BMP濃度，可用于難治性骨折、骨不連和骨缺損的治療[3]。利用基因重組技術(shù)表達(dá)出rhBMP-2能成功的異位誘導(dǎo)出骨組織，并能在體外大量克隆，因而為BMP的大量應(yīng)用創(chuàng)造了良好條件[4]。目前有關(guān)基因重組人骨形態(tài)蛋白-2（rhBMP-2）局部注射治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折的研究較為少見，本研究就其治療效果和安全性進(jìn)行探討，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2015年3月-2017年3月收治的120例老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）符合文獻(xiàn)[5]骨質(zhì)疏松建議診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合髖部骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）由非暴力或低能量所致髖部骨折；（5）既往無(wú)骨質(zhì)疏松治療史；（6）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、重大心血管疾病，肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有髖部或腰椎骨折史的患者；（2）患有糖尿病、甲狀腺疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)病等影響骨代謝疾病者或近期服用鈣劑、利尿、糖皮質(zhì)激素、肝素等可能對(duì)骨代謝有影響的藥物。按隨機(jī)信封法將上述患者分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。其中觀察組有男19例，女41例，年齡62～80歲，平均（65.41±4.59）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（23.80±3.42）kg/m2，女性絕經(jīng)年數(shù)（7.01±1.82）年；

對(duì)照組有男20例，女40例，年齡60～84歲，平均（64.49±5.03）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（22.94±3.17）kg/m2，女性絕經(jīng)年數(shù)（7.42±2.04）年。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。患者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組：接受傳統(tǒng)手術(shù)治療，均在入院后的24 h內(nèi)行外固定手術(shù)治療，術(shù)后提供功能康復(fù)鍛煉指導(dǎo)，術(shù)后3周服藥治療，給予口服鈣爾奇D（美國(guó)惠氏-百宮制藥有限公司出品，碳酸鈣D3咀嚼片（Ⅱ），國(guó)藥準(zhǔn)字H10950030），口服，2片/次，1～2次/d。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rhBMP-2局部注射治療，采用纖維蛋白凝膠緩釋技術(shù)局部注射rhBMP-2，在低溫條件下將凍干rhBMP-2溶解于生理鹽水中，制成0.2 mg/ml的溶液，吸入專用注射器。患者取側(cè)臥位，常規(guī)麻醉，消毒、鋪巾，將其注射于骨缺損部位。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)：治療后髖部無(wú)疼痛反應(yīng)，骨折愈合良好，骨關(guān)節(jié)活動(dòng)恢復(fù)正常；良：髖部偶有疼痛反應(yīng)，骨折愈合較好，骨關(guān)節(jié)活動(dòng)基本恢復(fù)正常；可：骨折基本愈合，骨關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限；差：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。計(jì)算優(yōu)良率。

1.3.2 髖部骨密度（BMD） 統(tǒng)計(jì)治療前后患者BMD值（股骨頸、腰椎1～4、大轉(zhuǎn)子、Wards三角）變化情況。

1.3.3 髖關(guān)節(jié)恢復(fù)情況 采用Harris評(píng)分表評(píng)定患者疼痛、功能、畸形和關(guān)節(jié)活動(dòng)度，總分100分，分?jǐn)?shù)越高恢復(fù)情況越好[2]。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療優(yōu)良率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 髖部骨密度

治療前兩組患者髖部骨密度值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組骨密度值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 髖關(guān)節(jié)恢復(fù)情況

治療后觀察組髖關(guān)節(jié)恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

骨質(zhì)疏松是一種常見的代謝性骨病，其病理基礎(chǔ)為骨吸收量大于骨重建量，可導(dǎo)致骨痛、骨脆性和骨折危險(xiǎn)性增加（四肢長(zhǎng)骨可因骨骼密度下降而發(fā)生骨折）[7]。研究證實(shí)，老年髖骨骨折患者的骨密度明顯低于老年非髖部骨折患者，且尿液Ⅰ型膠原羥基末端肽、脫氧吡啶啉等骨代謝生化指標(biāo)顯著低于非髖部骨折患者，因而骨質(zhì)疏松患者更易發(fā)生髖部骨折[8]。骨質(zhì)疏松所引起的脆性骨折是老年人骨折的主要原因，尤其是絕經(jīng)之后的女性，其體內(nèi)生長(zhǎng)激素、雌激素等各種激素水平均顯著降低，導(dǎo)致其成骨細(xì)胞的活性降低，破骨細(xì)胞的活性升高，骨轉(zhuǎn)換速度變快，骨量丟失隨之增多[9]。本研究中120例患者女性患病數(shù)明顯多于男性，提示女性患骨質(zhì)疏松的概率高于男性。

臨床常采用手術(shù)固定治療，并在術(shù)后應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物，以促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)，但單純補(bǔ)充鈣劑療效欠佳[7]。骨質(zhì)疏松性髖部骨折與一般骨折的愈合過程類似，均受血液供應(yīng)、力學(xué)因素、內(nèi)分泌激素和細(xì)胞生長(zhǎng)因子等調(diào)節(jié)與影響[10]。BMP是轉(zhuǎn)化因子β超家族的成員，其中最重要的是BMP-2、BMP-7。BMP-2是一種396個(gè)氨基酸的糖基化的多聚肽，包括19個(gè)氨基酸的信號(hào)序列、263個(gè)氨基酸的前區(qū)和114個(gè)氨基酸的成熟片段，在人類、小大鼠的成熟區(qū)段氨基酸是100%的同源[3]。基于以上生物結(jié)構(gòu)，嘗試應(yīng)用rhBMP-2治療骨質(zhì)疏松性髖部骨折。既往有學(xué)者報(bào)道在體外細(xì)胞培養(yǎng)中轉(zhuǎn)化因子β2能促進(jìn)骨髓間質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，BMP能增加上述細(xì)胞的Alp活性和mRNA，并能提高骨鈣素水平[8]。且體內(nèi)BMP對(duì)骨母細(xì)胞、未分化的間葉細(xì)胞和軟骨細(xì)胞均有促分化作用，并能促進(jìn)骨基質(zhì)形成和鈣化。有研究指出，BMP在促進(jìn)骨缺損的修復(fù)中其效果與自體骨移植相同[11]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者經(jīng)研究后均證實(shí)，BMP-2具有高效骨誘導(dǎo)活性的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)異位成骨，促進(jìn)骨折愈合，且其誘導(dǎo)作用無(wú)種屬特異性[12-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的優(yōu)良率、髖部骨密度值高于對(duì)照組，髖關(guān)節(jié)恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，表明rhBMP-2能有效促進(jìn)老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折愈合，療效顯著。BMP具有使用簡(jiǎn)便、一次注射、不受骨源限制等優(yōu)點(diǎn)[15]，但增加給藥濃度及次數(shù)則可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增多，且增加治療費(fèi)用。本研究中制成0.2 mg/ml的溶液行局部注射，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明上述給藥濃度的安全性較高。

綜上所述，鈣劑聯(lián)合rhBMP-2局部注射治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折的效果顯著，安全性高，具有推廣應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1]肖湘，馮凱強(qiáng)，袁宇，等.老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓患病率及危險(xiǎn)因素分析[J].中華骨科雜志，2015，35（11）：1084-1090.

[2]陳順賢，鄭泓.骨六方治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折的臨床觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2016，23（7）：909-910.

[3]郝旭光.唑來(lái)膦酸聯(lián)合rhBMP-2局部注射對(duì)兔骨質(zhì)疏松模型髖部骨強(qiáng)度的作用研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2015.

[4] Lubelski D，Abdullah K G，Steinmetz M P，et al.Adverse EventsWith the Use of rhBMP-2 in Thoracolumbar and Lumbar SpineFusions ： A 9-Year Institutional Analysis[J].Spinal Disord Tech，2015，28（5）：277-283.

[5]中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì).中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)（第三稿·2014版）[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（9）：1007-1009.

[6]陸維龍.阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇對(duì)老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折臨床療效觀察[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2017，25（6）：34-36.

[7]孫秀芹，英吉林，張曉梅，等.鮭魚降鈣素用于老年骨質(zhì)疏松的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15（10）：1286-1288.

[8]王健.人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在脊柱融合中的作用[J].生物骨科材料與臨床研究，2016，13（5）：62-66.

[9] Edwards C C 2nd，Dean C， Edwards C C，et al.Can Dysphagia Following Anterior Cervical Fusions With rhBMP-2 Be ReducedWith Local Depomedrol Application？ A Prospective， Randomized， Placebo-Controlled， Double-Blind Trial[J].Spine （Phila Pa1976），2016，41（7）：555-562.

[10]姜洪.老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折的綜合治療效果分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（31）：22-23.

[11]李軍，王云，鮑小明，等.rhBMP-2體外誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松大鼠BMSCs成骨及VEGF表達(dá)的研究[J].中國(guó)骨傷，2015，28（5）：446-449.

[12]郝旭光，孟國(guó)林，徐放，等.局部注射唑來(lái)膦酸和rhBMP-2對(duì)兔骨質(zhì)疏松模型血清生化指標(biāo)及骨小梁生長(zhǎng)速率的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（5）：531-536.

[13]趙義榮，梁旭，楊鐵毅，等.老年髖部骨折綜合治療模式的前瞻性病例對(duì)照研究[J].中國(guó)骨傷，2014，27（7）：570-574.

[14]丁國(guó)強(qiáng)，汪艷燕，江華.老年人骨質(zhì)疏松性髖部骨折術(shù)后應(yīng)用阿倫膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇膠丸的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（17）：4728-4730.

[15]張雁儒，張輝，馬輝，等.BMP-2基因轉(zhuǎn)染對(duì)兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞堿性磷酸酶活性和鈣含量的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，49（1）：102-105.

（收稿日期：2017-12-04）