低分子肝素對妊娠并甲狀腺功能減退妊娠結局的影響

何煥群　梁善影　李小連

【摘要】 目的：探討左甲狀腺素聯合低分子肝素治療妊娠并甲狀腺功能減退的療效。方法：選取2016年10月-2017年10月于筆者所在醫院婦產科就診的確診宮內妊娠合并甲狀腺功能減退的患者60例，年齡20～35歲，隨機分為兩組，觀察組30例采用低分子肝素聯合左甲狀腺素治療，對照組30例單純采用左甲狀腺素常規治療。結果：治療后，觀察組患者的PT、APTT高于對照組，FIB低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），兩組患者的TT比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者的TSH低于對照組，FT4高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），兩組患者的FT3、Anti-TG和Anti-TPO比較差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者自然流產率低于對照組，活產率、足月產率高于對照組，孕周長于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：低分子肝素結合左甲狀腺素治療可以改善甲狀腺功能，同時糾正患者的血液高凝狀態，改善妊娠結局，降低流產率，提高活產率、足月產率，延長孕周，治療效果優于單用左甲狀腺素治療。

【關鍵詞】 甲狀腺功能減退； 低分子肝素； 血栓前狀態； 妊娠結局

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.14.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）14-000-03

Effect of Low Molecular Weight Heparin on Hypothyroidism in Pregnancy/HE Huanqun，LIANG Shanying，LI Xiaolian.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（14）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Levothyroxine combined with Low Molecular Heparin treating hypothyroidism in pregnancy.Method：From October 2016 to October 2017，60 patients with the diagnosis of intrauterine pregnancy with hypothyroidism，aged 20～35 years，were randomly divided into two groups.30 cases in the observation group were treated with Low Molecular Heparin combined with Levothyroxine，and 30 cases in the control group were treated with Levothyroxine.Result：After treatment，the PT and APTT in the observation group were higher than the control group，and the FIB was lower than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），the difference of TT in the two groups was not statistically significant（P>0.05），the TSH of the patients in the observation group was lower than the control group，and the FT4 was higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no significant difference in the FT3，Anti-TG and Anti-TPO between the two groups（P>0.05）.The spontaneous abortion rate in the observation group was lower than that in the control group，and the live birth rate and the full-term yield were higher than those in the control group，the gestation period was longer in the control group，and the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Low Molecular Heparin combined with Levothyroxine can improve thyroid function and at the same time correct patients blood hypercoagulability，improve pregnancy outcomes，reduce abortion rate，increase live birth rate，prolong gestational age，and the therapeutic effect is better than that of Levothyroxine alone.

【Key words】 Hypothyroidism； Low molecular weight heparin； Prethrombotic state； Pregnancy outcome

First-authors address：Sixth Peoples Hospital in Nanhai District of Foshan City，Foshan 528248，China

甲狀腺功能減退（Hypothyroidism）簡稱甲減，是臨床常見內分泌紊亂，根據患者甲狀腺功能實驗室指標可分為顯性甲減和亞臨床甲減，可不同程度影響血小板和血管內皮功能，使血液處于相對高凝的狀態，導致胎盤血栓的發生[1-2]，從而引起流產、早產、胎停等不良妊娠結局，增加妊娠期高血壓、胎盤早剝、孕期貧血等孕期不良事件的風險[3]，對孕期婦女及胎兒發育帶來不良影響。因此，對于顯性甲減和某些亞臨床甲減（甲狀腺過氧化物酶抗體或甲狀腺球蛋白抗體陽性）需給予臨床干預[4]，及時改善患者甲狀腺功能，改善妊娠結局。本文旨在研究左甲狀腺素結合低分子肝素治療妊娠并甲狀腺功能減退的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月-2017年10月于筆者所在醫院婦產科就診的確診宮內妊娠合并甲狀腺功能減退的患者60例，年齡20～35歲，平均（26.21±4.25）歲，隨機分為觀察組與對照組，每組30例，兩組患者年齡、體重指數（BMI）、既往流產次數、治療前凝血功能指標、甲狀腺功能指標等比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

（1）結合臨床和B超檢查結果診斷為單胎宮內妊娠，孕周8周以內；（2）根據2015年ACDG的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》和中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》，顯性甲減為促甲狀腺激素（TSH）升高水平大于妊娠值參考上限（P97.5），血清游離四碘甲狀原氨酸（FT4）小于妊娠期參考值下限（P2.5）；亞臨床甲減為血TSH升高水平大于妊娠期參考值上限（P97.5），FT4在妊娠期參考值范圍內（P2.5～P97.5）。根據該診斷標準，結合筆者所在醫院檢驗科使用試劑和檢測方法，顯性甲減為：早孕期TSH>5.17 μIU/ml，FT4<12.91 pmol/L；

中孕期TSH>5.22 μIU/ml，FT4<9.81 pmol/L；晚孕期TSH>6.84 μIU/ml，FT4<9.12 pmol/L。亞臨床甲減為：早孕期TSH>5.17 μIU/ml，FT4：12.91～22.35 pmol/L；中孕期TSH>5.22 μIU/ml，FT4：9.81～17.26 pmol/L；晚孕期TSH>6.84 μIU/ml，FT4：9.12～15.71 pmol/L。

1.3 方法

1.3.1 對照組 入組后完善治療前的生化指標檢查、做好知情同意工作后開始給予左甲狀腺素鈉（優甲樂，Sanofi-aventis France公司生產，國藥準字：H20140052）治療，用法如下：用量從12.5～50 μg開始，1次/d，晨起頓服，根據甲狀腺功能變化情況按需調整用量，直至用量能保持穩定的甲狀腺功能，以此量口服至分娩。若患者治療前檢查發現孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）異常，按病情加用保胎藥物者需詳細記錄所用藥物名稱、用法、用量、用藥開始時間和用藥結束時間，并每周監測P、hCG，以便調整用藥和觀察胚胎發育情況，直至病情穩定。

1.3.2 觀察組 在對照組相同的甲狀腺功能減退常規優甲樂治療基礎上加用低分子肝素治療。入組后即同時開始低分子肝素的治療，選用藥物為依諾肝素鈉注射液（克賽，SANOFI WINTHROP INDUSTRIE公司生產，國藥準字：H20100484）。具體用法如下：每次0.4 ml，皮下注射，2次/d。用藥期間根據凝血功能和血常規變化情況，按需調整用量，療效穩定后以此量治療至孕12周，凝血功能和血常規可延長至1個月檢查1次。P、hCG異常患者的治療和監測方法同對照組。

1.4 觀察指標

觀察比較兩組患者的凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白（FIB）、TSH、FT4、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、抗甲狀腺球蛋白（Anti-TG）、甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）、自然流產率、活產率、足月產率、分娩孕周。

1.5 統計學處理

采用Stata/MP 13.1軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前凝血功能及甲狀腺功能比較

治療前兩組患者的凝血功能及甲狀腺功能的各項指標比較差異均無統計學意義（P>0.05），兩組患者具有可比性，見表1、表2。

2.2 兩組患者治療后凝血功能及甲狀腺功能比較

治療后，觀察組患者的PT、APTT高于對照組，FIB低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），兩組患者TT比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。治療后，觀察組患者的TSH低于對照組，FT4高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），兩組患者FT3、Anti-TG和Anti-TPO比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

2.3 兩組患者妊娠結局及并發癥比較

治療后，觀察組患者自然流產率低于對照組，活產率、足月產率高于對照組，孕周長于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

甲減可引起一系列妊娠合并癥和不良妊娠結局，嚴重影響孕期婦女的健康。甲減導致自然流產等不良妊娠事件的確切病因未明，目前主要有三種假說：（1）患者體內低甲狀腺素，反應性引起過高的促甲狀腺激素（TSH）而增加流產風險；（2）流產與甲狀腺本身無關，而與患者體內免疫失衡相關；（3）甲狀腺相關抗體直接影響胎盤功能[5]。有文獻[6-7]記載，甲狀腺功能減退可影響血小板和血管內皮功能，患者體內纖溶系統功能障礙，凝血功能增強、抗凝血機能降低所引起的血栓前狀態（PTS），導致胎盤局部血栓的發生，使胎盤組織供血不足而出現梗死，影響母體與胎兒之間的物質交流，導致胚胎死亡而發生流產。據相關文獻[8-9]記載，引起PTS的機制主要與抗磷脂抗體（aPL）有關，aPL通過干擾β-糖蛋白Ⅰ（β-GP-1）的抗凝作用、干擾前列環素的形成、增加血小板活性因子形成、抑制具有抗凝作用的蛋白C的活性、抑制纖溶酶原活化等機制造成血液高凝狀態和血栓形成傾向。治療血栓前狀態引起的自然流產，改變血液的高凝狀態，可降低血栓形成的風險，臨床常用的治療方法為抗凝治療[10]。

普通肝素經過解聚制備處理，可形成一類分子量較低的肝素，即低分子肝素，具有生物利用率高，副作用小等特點而廣泛應用于臨床抗凝治療[11]。低分子肝素通過其抗凝血因子Ⅹa的活性，起抗凝血作用，對凝血酶和其他凝血因子影響不大，亦不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合，因此能發揮較好的抗血栓作用的同時，引起出血不良反應的可能性較小，臨床療效較好而使用的安全性較高[10-11]。

本研究數據證明，給予甲低患者左甲狀腺素治療的同時加入低分子肝素抗凝治療，可降低患者TSH，提高FT4，糾正甲減狀態，同時降低患者血液的相對高凝狀態，從而改善患者的妊娠結局，使自然流產率降低，活產率和足月產率增高，且可相對延長孕周，一定程度上避免了早產的發生。因此，左甲狀腺素結合低分子肝素能有效治療妊娠期甲低，值得在臨床上推廣。

參考文獻

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（收稿日期：2017-12-07）