小青龍湯對慢性阻塞性肺疾病患者氣道炎癥及臨床轉歸的影響

雷佩珊 蘇曉茵 王強 鄔志堅

[摘要] 目的 探討小青龍湯對慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）患者氣道炎癥及臨床轉歸的影響。 方法 選取2017年1月～2018年1月廣州市番禺區中醫院收治的118例AECOPD為研究對象，依據動脈血氣進行危重程度分組：AECOPD無合并呼吸衰竭者60例為非呼衰組，AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭者58例為呼衰組。使用隨機數字表法進行分組，其中非呼衰觀察組30例，非呼衰對照組30例，呼衰觀察組30例，呼衰對照組28例。入組患者均予西醫規范治療，觀察組在此基礎上聯合小青龍湯治療，連用21 d。治療前后檢測血清降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）、C-反應蛋白（CRP），進行90 d隨訪，監測第30、60、90天血清IL-6、BODE指數，記錄COPD急性發作次數和病死事件，比較觀察組和對照組、兩觀察組以及四組間的差異。 結果 治療前四組血清IL-6、BODE指數比較差異有統計學意義，其中呼衰組更高，病情更重（P < 0.05）。非呼衰組：非呼衰觀察組和非呼衰對照組治療前（第1天）血清PCT、CRP、IL-6及BODE指數差異無統計學意義（P > 0.05）；非呼衰觀察組治療第7天血清CRP及第90天IL-6較非呼衰對照組下降更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）；非呼衰觀察組第90天BODE指數較非呼衰對照組改善更明顯（P < 0.05）。呼衰組：呼衰觀察組和呼衰對照組治療前血清PCT、CRP、IL-6及BODE指數差異無統計學意義（P > 0.05）。呼衰觀察組治療第7天血清PCT、CRP較呼衰對照組下降更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05），第30天及第90天血清IL-6較呼衰對照組下降更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）；呼衰觀察組第30、60、90天BODE指數較呼衰對照組改善更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）；呼衰觀察組隨訪90 d COPD急性加重人次比例較對照組少（P < 0.05）。兩觀察組治療前血清PCT、CRP差異無統計學意義（P > 0.05），治療第7天血清PCT差異無統計學意義（P > 0.05）。兩觀察組隨訪90 d內COPD急性加重人次比例差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 小青龍湯能改善AECOPD患者氣道炎癥，減少AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者再次急性加重次數，并可改善此類患者的生存質量和臨床預后。

[關鍵詞] 小青龍湯；慢性阻塞性肺疾病急性加重；炎性因子；BODE指數；急性加重次數

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（c）-0131-06

[Abstract] Objective To discuss the influence of Xiaoqinglong Decoction on airway inflammation and clinical outcome of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods A total of 118 cases of patients with AECOPD admitted to Panyu Hospital of Chinese Medicine in Guangzhou City from January 2017 to January 2018 were enrolled as objects and divided into different groups according to critical degrees of arterial blood gas. 60 AECOPD patients without respiratory failure were included in non-respiratory failure group and 58 AECOPD patients with type Ⅱ respiratory failure were included in respiratory failure group. They were in depth grouped by random number table method： 30 cases in non-respiratory failure observation group， 30 cases in non-respiratory failure control group； 30 cases in respiratory failure observation group， 28 cases in respiratory failure control group. All patients were given standard treatment of western medicine treatment； patients of observation groups were given Xiaoqinglong Decoction for 21 days on the basis of the treatment above. Procalcitonin （PCT）， interleukin 6 （IL-6） and C-reaction protein （CRP） were detected before and after treatment and 90-day follow-up was done. Serum IL-6， body mass index， airflow obstruction， dyspnea， and exercise capacity index （BODE index） at 30th， 60th， 90th day were monitored. The acute attack frequency of COPD and death events were recorded. The indices above in the observation group and control group， two observation groups and four groups were compared respectively. Results The differences in serum IL-6 and BODE index before treatment among four groups were statistically significant， and the indices were higher and the disease condition was worse in the respiratory failure group （P < 0.05）. The differences in serum PCT， CRP， IL-6 and BODE index between non-respiratory failure observation group and non-respiratory failure control group before treatment （first day） were not statistically significant （P > 0.05）. The serum CRP at 7th day and IL-6 at 90th day of non-respiratory failure observation group were decreased more obviously than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The BODE index at 90th day of non-respiratory failure observation group was improved more obviously compared with that of control group （P < 0.05）. The differences in serum PCT， CRP， IL-6 and BODE index between respiratory failure observation group and respiratory failure control group before treatment were not statistically significant （P > 0.05）. The serum PCT and CRP at 7th day of respiratory failure observation group was decreased more obviously compared with that of control group， there was statistically significant difference （P < 0.05）； the serum IL-6 at 30th day and 90th day were decreased more remarkably compared with those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The BODE index of respiratory failure observation group at 30th， 60th， 90th day improved more obviously compared with those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The number of patients that suffered from acute exacerbation of COPD in respiratory failure observation group in 90 follow-up days was less than that of control group （P < 0.05）. The differences in serum PCT and CRP between two observation groups before treatment were not statistically significant （P > 0.05）， and the difference in serum PCT at 7th day of treatment was not statistically significant （P > 0.05）. The difference in patients that suffered from acute exacerbation of COPD between two observation groups in 90 follow-up days was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Xiaoqinglong Decoction can improve airway inflammation of AECOPD patients， reduce acute exacerbation frequency of AECOPD with type Ⅱ respiratory failure， and improve survival quality and clinical prognosis of AECOPD patients.

[Key words] Xiaoqinglong Decoction； Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； Inflammatory factor； BODE index； Acute exacerbation frequency

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種重要的慢性呼吸系統疾病，在我國患病人數多，病死率高。其中氣道炎癥是疾病發生及急性加重的原因，由于其緩慢進展，嚴重影響著患者的勞動能力和生活質量[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD疾病進展的重要因素，其表現為炎性反應和呼吸功能不全，其中合并呼吸衰竭是急性加重期病死的高危因素，是否合并呼吸衰竭是決定AECOPD患者預后的重要因素，也是是否需要呼吸機輔助呼吸策略的重要依據。基于病情危重程度分級和治療規范的不同，區分AECOPD患者是否合并呼吸衰竭對判斷病情及評價治療措施的作用更客觀，可比性更高。由于COPD的生理病理特點決定其急性加重時所合并的呼吸衰竭多表現為Ⅱ型呼吸衰竭，本研究依據入院時血氣分析是否合并Ⅱ型呼吸衰竭對AECOPD患者進行分組研究，探討中醫經典名方小青龍湯對AECOPD無合并呼吸衰竭以及合并Ⅱ型呼吸衰竭的治療作用。中醫藥治療COPD效果確切，不良反應小[2-3]。本研究通過對各組治療前后血清炎性因子、不同階段BODE指數以及隨訪90 d內COPD急性加重或病死事件進行記錄，研究小青龍湯對不同病程AECOPD氣道炎癥和臨床預后的影響，為中醫經方治療AECOPD提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①西醫診斷符合COPD中度以上（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）伴急性加重診斷標準，即第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%Pred）<80%，入院前患者呼吸道癥狀超過日常變異并持續惡化，需更換治療方案者，依據《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[4]；②年齡40～80歲；③AECOPD呼衰組治療前（第1天）動脈血氣分析符合Ⅱ型呼吸衰竭診斷標準，即動脈氧分壓（PaO2）<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴動脈二氧化碳分壓（PaCO2）>50 mmHg[4]；④中醫診斷符合《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[5]外寒內飲證的診斷標準，主證：咳嗽，喘息氣急，痰多，痰白稀薄，惡寒，舌苔白滑，脈弦緊。排除標準：①合并腫瘤、氣胸或大量胸腔積液者；②有入住重癥監護室指征者[6]；③合并嚴重肝腎、造血系統疾病或HIV感染者；④妊娠、哺乳期患者。

1.2 一般資料

選取2017年1月～2018年1月廣州市番禺區中醫院（以下簡稱“我院”）內一科收治的符合納入、排除標準并知情同意的AECOPD患者共118例。依據動脈血氣進行危重程度分組：AECOPD無合并呼吸衰竭者60例為非呼衰組，AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭者58例為呼衰組，使用隨機數字表法對上述兩組進行隨機分組。其中非呼衰組分為觀察組和對照組。非呼衰觀察組30例，男23例，女7例；平均年齡（71.27±7.45）歲；COPD全球倡議（GOLD）分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級9例；治療前PaO2（86.48±16.83）mmHg，PaCO2（43.62±6.59）mmHg。非呼衰對照組30例，男24例，女6例；平均年齡（68.80±7.89）歲；GOLD分級：Ⅱ級19例，Ⅲ級11例；治療前PaO2（81.70±10.29）mmHg，PaCO2（43.62±6.59）mmHg。呼衰組分為觀察組和對照組。呼衰觀察組30例，男26例，女4例；平均年齡（70.63±5.65）歲；GOLD分級：Ⅲ級5例，Ⅳ級25例；治療前PaO2（50.29±4.98）mmHg，PaCO2（67.44±14.35）mmHg。呼衰對照組28例，男21例，女7例；平均年齡（72.71±8.60）歲；GOLD分級：Ⅲ級7例，Ⅳ級21例；治療前PaO2（52.84±8.82）mmHg，PaCO2（69.54±10.91）mmHg。四組年齡、性別、GOLD分級、治療前動脈血氣分析比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

入組后各組均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[4]進行西醫規范治療，包括：控制性氧療、排痰、解痙平喘、霧化吸入糖皮質激素抗炎，有細菌感染證據者予抗生素治療以及對癥支持治療，呼衰組給予間歇無創通氣治療。住院療程為7～12 d，出院后進行社區康復治療。觀察組在此基礎上聯合小青龍湯治療，方劑組成：炙麻黃10 g、桂枝10 g、白芍10 g、法半夏10 g、細辛3 g、干姜10 g、陳皮10 g、五味子5 g、灸甘草10 g，上方加水800 mL，濃煎200 mL，每日1劑，餐后分2次溫服，連用21 d。

1.4 觀察指標

在入院第1天（治療前）及第7天，進行外周血降鈣素原（PCT，使用熒光定量法，試劑盒由羅氏提供）、白介素-6（IL-6，外送華銀檢驗中心，采用酶聯免疫吸附測定試劑盒檢測，試劑盒由西門子提供）、C-反應蛋白（CRP，散射比濁法，試劑盒由羅氏提供）檢測，行誘導痰中性粒細胞分類比例（電阻抗法，試劑盒由希森美康提供），行肺功能檢測并記錄FEV1%（耶格肺功能儀），進行BODE指數評分。分別于第30、60、90天進行隨訪，行BODE指數評分、外周血IL-6檢測，記錄COPD急性加重及病死事件。

1.5 統計學方法

使用SPSS 19.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，多組間比較用One-way anova；計數資料以例數或百分比表示，組間比較用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后炎癥指標比較

非呼衰觀察組和非呼衰對照組治療前（第1天）血清PCT、CRP、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。非呼衰觀察組治療第7天血清CRP及第90天IL-6較非呼衰對照組下降更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。呼衰觀察組和呼衰對照組治療前（第1天）血清PCT、CRP、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；呼衰觀察組治療第7天血清PCT、CRP較呼衰對照組下降更明顯，呼衰觀察組第30、90天血清IL-6較對照組下降更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。四組治療前（第1天）血清PCT、CRP比較差異無統計學意義（P > 0.05）；四組治療第7天血清CRP及治療前后血清IL-6差異有統計學意義（P < 0.05）。非呼衰觀察組和呼衰觀察組治療前（第1天）血清PCT、CRP及治療第7天血清PCT比較差異無統計學意義（P > 0.05）；治療第7天血清CRP及治療前后血清IL-6比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 各組治療前后BODE指數比較

非呼衰觀察組和對照組治療前（第1天）BODE指數比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。非呼衰觀察組治療第90天較非呼衰對照組改善更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。呼衰觀察組和呼衰對照組治療前（第1天）BODE指數比較差異無統計學意義（P > 0.05）；呼衰觀察組治療第30、60、90天較呼衰對照組改善更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。四組治療前后BODE指數比較差異有統計學意義（P < 0.05）。非呼衰觀察組和呼衰觀察組治療前后BODE指數比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 各組隨訪90 d內COPD急性加重事件及死亡事件的比較

隨訪期間非呼衰組和呼衰組均無死亡事件發生。非呼衰觀察組與非呼衰對照組COPD急性加重事件人次比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；呼衰觀察組AECOPD急性加重事件人次比例較對照組少，差異有統計學意義（P < 0.05）；非呼衰觀察組與呼衰觀察組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 有關誘導痰檢查說明

本研究入組病例第1天及第7天均進行誘導痰中性粒細胞分類計數，所使用設備為b3全自動血細胞五分類分析儀，電阻抗法。由于誘導痰檢測前未進行痰液質量控制，以及檢測方法與規范執行不同[7]，故所得結果未納入本研究中。

2.5 實驗過程不良事件監測

在治療前、治療第7天以及隨訪第30天分別對患者進行肝腎功能監測，均無中藥藥物相關性肝腎功能損傷及其他不良事件。

3 討論

小青龍湯出自《傷寒論》，方中以麻黃、桂枝為君藥，整方設置以收散相兼、內外兼顧得名。現代藥理研究表明小青龍湯具有松弛氣道平滑肌[8]、抗過敏及調節免疫力[9]、抗菌抑菌、解熱等藥理作用[10]，廣泛用于肺病的治療。COPD的主要發病機制為氣道及肺部的慢性炎癥以及氧化和抗氧化失衡，其中氣道炎癥是誘發和加重疾病的主要因素[11]。由于COPD是高病死率和致殘率疾病，其防治目標包括控制COPD急性發作、延緩疾病進展，以及改善患者的生存質量。COPD急性加重是該疾病死亡事件的高發階段，其中呼吸衰竭相關指標是AECOPD嚴重程度的重要評價指標，可用于判別AECOPD肺功能衰竭程度，并指導醫務工作者選擇不同醫療策略。本研究選取小青龍湯作為AECOPD治療的干預措施，以是否合并呼吸衰竭對研究對象進行分組研究，使結果更具可比性。

COPD的疾病實質可表述為炎癥過程，因此評價炎癥情況的指標可用于COPD病程及預后評價[12-14]。目前生物學監測指標較多，經文獻篩選并結合我院實際，以血清IL-6、CRP、PCT以及不同隨訪點BODE指數評分、隨訪期COPD急性加重和病死事件作為觀察指標。多項COPD血液生物學指標與臨床重要指標相關性研究表明，CRP、IL-6、PCT與GOLD分級、6 min步行距離、COPD急性加重、感染以及預后相關[15-18]。PCT是指導AECOPD抗菌治療策略的良好指標[19-20]。本研究發現，AECOPD呼衰組較非呼衰組治療前IL-6、BODE指數更高（P < 0.05），提示AECOPD合并Ⅱ型呼衰者病情更重、預后更差，同時亦證實選取呼衰與否進行危重程度分組研究有助于研究的可比性和客觀評價。經規范治療后各組患者血清炎癥指標、BODE指數均有不同程度的改善，說明COPD急性發作時，控制氣道炎癥能夠改善患者癥狀，糾正炎性反應。其中呼衰觀察組治療第7天血清PCT、CRP較對照組下降更明顯（P < 0.05）。基于兩觀察組治療前血清PCT、CRP差異無統計學意義，說明兩組間該項炎癥指標具有可比性，治療第7天兩觀察組血清PCT無明顯差異，而非呼衰觀察組治療后CRP更低（P < 0.05），提示小青龍湯對控制AECOPD氣道細菌性炎癥具有良好的作用，對非呼衰觀察組作用似乎更明顯。有研究表明，在中晚期COPD患者中，氣道或口腔內通常能培養出定植菌，其在機體免疫力薄弱或外界誘因作用下增殖或者變異成致病菌而誘發加重COPD[21-24]，而這種菌群在COPD加重治療中經多次抗菌素篩選后對一般抗菌方案表現為耐藥。呼衰觀察組較呼衰對照組治療第7天血清PCT更低，可能與小青龍湯控制此類菌群增殖相關，其機制需要進一步研究。COPD治療的另一個熱點是如何減少COPD急性加重，從而減輕醫療資源的耗費。IL-6是最早用于COPD氣道炎癥研究的白介素之一，是氣道炎癥的經典炎癥指標。有研究證實IL-6可作為COPD死亡的預警因子[25]。本研究通過90 d的隨訪發現，非呼衰觀察組和呼衰觀察組患者血清IL-6均不同程度優于對照組，其中呼衰觀察組第30、90天血清IL-6較呼衰對照組改善更明顯（P < 0.05），提示小青龍湯對AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者氣道炎癥有持續的改善作用。BODE是一個涵蓋FEV1%、改良呼吸困難指數（mMRC）、6 min步行距離的評價指標，可綜合評價COPD患者肺功能和活動耐力情況。以往研究表明，COPD急性發作后肺功能的恢復時間大概需要6～8周，在呼衰觀察組中，患者BODE指數在隨訪第30天時即表現出優于對照組（P < 0.05），進而推測小青龍湯可能對COPD急性炎癥后的FEV1%以及運動耐力恢復具有促進作用，這種改善促進作用一直持續反映在本研究的整個隨訪期中。通過比較呼衰觀察組和非呼衰觀察組隨訪期BODE指數較對照組優越性的差異上發現，小青龍湯對呼衰組的改善作用更早出現，并在隨訪周期中持續存在。由于非呼衰觀察組和呼衰觀察組治療前IL-6及BODE指數水平存在差異（P < 0.05），故不能對治療后兩觀察組測值項目進行直接比較評價。COPD中晚期患者由于慢性呼吸衰竭和活動耐力持續下降而并發情緒和社交障礙，使得該部分患者生活質量持續惡化。研究表明，通過規范的COPD西醫管理策略聯合小青龍湯治療能在隨訪期改善這部分終末期患者的呼吸困難指數及運動耐力，從而改善其生存質量。通過分析隨訪期入組患者的COPD再次急性加重次數發現，非呼衰觀察組和呼衰觀察組患者隨訪90 d內COPD急性發作次數均少于對照組，兩組人次比例差異無統計學意義（P > 0.05），其中呼衰觀察組較對照組急性加重次數更少（P < 0.05），結合隨訪期IL-6同步下降，推測干預措施可能對氣道慢性炎癥具有抑制作用，但作用機制需進一步研究。

綜上所述，小青龍湯通過控制以PCT、IL-6、CRP指標為代表的氣道炎癥，在隨訪期內減少COPD急性加重次數，通過改善患者的體力耐力、生存質量，從而改善AECOPD患者的預后，其中AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭者在治療過程中獲益更明顯，其安全性高，值得在臨床中推廣。本研究周期為90 d，相對COPD長期病程，隨訪時間是有限的，對于小青龍湯對COPD的長期干預作用需要更長期的隨訪和更大樣本量的研究。本研究在氣道炎癥指標的選擇上仍存在缺陷和遺憾，如能加入深部痰細胞分類計數以及痰液氧化應激指標將更充分反映氣道炎癥的過程和實質。有關小青龍湯干預AECOPD的具體作用機制仍需基礎藥理的進一步研究來闡明。

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