白細胞介素10基因—1082A>G位點多態性與宮頸癌易感性的Meta分析

郭沖 朱潔

[摘要] 目的 運用Meta分析方法研究白細胞介素10（IL-10）基因單核苷酸多態性突變與宮頸癌發生的易感性。 方法 檢索PubMed、Embase、Web of SCI、中國知網和萬方數據庫中從建庫至2017年12月31日有關IL-10基因-1082A>G位點多態性與宮頸癌易感性關聯的研究文獻。對符合納入標準的文獻進行資料提取后，以OR值和95%及其可信區間為效應指標，應用STATA 14.0軟件進行Meta分析，并對發表發生偏倚、敏感性和累積分析等進行檢測。 結果 通過檢索，共納入13篇已發表文獻，共計2311例宮頸癌患者和2491例正常對照。Meta分析結果表明，總人群中IL-10 -1082A>G位點多態性與宮頸癌易感性之間有顯著的關聯（G vs. A：OR = 1.60，95%CI = 1.12～2.29，P = 0.01，I2 = 92.3%；AG vs. AA：OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.74，P = 0.03，I2 = 65.9%；AG+GG vs. AA：OR = 1.58，95%CI = 1.11-2.25，P = 0.01，I2 = 84.4%）。在其次關于種族，對照組來源等因素的亞組分析中，本研究也表明IL-10基因-1082A>G位點突變可以增加宮頸癌發生的風險。 結論 IL-10基因-1082A>G位點多態性改變可能會增加宮頸癌的發病風險。

[關鍵詞] 宮頸癌；白細胞介素10；多態性；Meta分析

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（a）-0067-05

[Abstract] Objective To investigate the association between interleukin-10 -1082A>G polymorphism and cervical cancer risk with a Meta-analysis. Methods The databases of PubMed， Embase， Web of SCI， CNKI and Wanfang databases were searched for the relevant literatures about the association between interleukin-10 -1082A>G polymorphism and cervical cancer risk from their inception to December 31st， 2017. The data of genotype distributions and other information were extracted in the selected studies. Odds ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） were calculated with STATA 14.0 software. Publication bias， sensitivity and cumulative analyses were also applied. Results Thirteen published case-control studies including 2311 patients with cervical cancer and 2491 controls were selected. Overall， significant elevate association between IL-10 -1082A>G polymorphism and cervical cancer risk were found in this Meta-analysis （G vs. A： OR = 1.60， 95%CI = 1.12-2.29， P = 0.01， I2 = 92.3%； AG vs. AA： OR = 1.34， 95%CI = 1.04-1.74， P = 0.03， I2 = 65.9%； AG+GG vs. AA： OR = 1.58， 95%CI = 1.11-2.25， P = 0.01， I2 = 84.4%）， and the same results were obtained in the subgroup analysis based on ethnicity and control design. Conclusion This Meta-analysis demonstrates that IL-10 -1082A>G polymorphism may be a risk factor for cervical cancer development.

[Key words] Cervical cancer； Interleukin-10； Polymorphism； Meta-analysis

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，臨床發病率較高，在女性惡性腫瘤中位居第二位，約占女性癌癥病例總數和癌癥死亡人數的8%[1-3]。細胞因子在上皮細胞的炎癥浸潤和惡性轉化過程中起著關鍵作用[5-6]。白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）是一種多功能的細胞因子，在癌癥的發展中具有雙重作用，同時發揮了促癌（免疫抑制）和抑癌（抗血管生成）效應[7-8]。

基因多態性泛指發生于基因組內單個核苷酸序列的改變，IL-10基因位于染色體1q31-32，包含多個單核苷酸多態性位點。IL-10基因-1082A>G（rs1800896）位點位于該基因的啟動子區域，可以改變該基因的轉錄進程，調控 mRNA的表達，影響IL-10多肽的表達水平，進而改變相關疾病的易感性。

2001年Stanczuk等[10]首次通過病例-對照研究發現，在非洲人群中AG基因型的攜帶者可能會增加罹患宮頸癌的風險。其后又有大量的研究相繼發表，然而其研究結論并不一致。本研究擬通過用Meta分析研究方法，收集既往已經發表的文獻，綜合分析，探討IL-10基因-1082A>G位點多態性與宮頸癌發病風險的相關性。

1 資料與方法

1.1檢索策略

在線檢索PubMed、Embase、Web of SCI、中國知網和萬方數據庫，收集國內外公開發表的關于IL-10 -1082A>G多態性與宮頸癌發病風險相關性的病例對照研究，檢索時限均為建庫至2017年12月30日，中文檢索詞包括“宮頸癌”“白細胞介素10”“多態性”；英文檢索詞包括“cervical cancer”“interleukin-10”“IL-10”“rs1800870”“polymorphism”，并通過對既往文獻中引文的查閱追溯法查找相關論文。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①文獻來自于國內以及國外公開發表的，關于宮頸癌的發生與IL-10基因突變的相關病例對照研究，文獻語種主要為中文和英文；②納入的文獻中包含的研究數據完整，或者可以通過文字提供的數據進行推導演算；③當同一研究主題或研究數據多次發表時，以最新發表或最大數據量為準。排除標準：①非中英文的文獻報道；②病例報道、綜述、動物及細胞學基礎研究；③數據不完整或無法演算出OR及95%可信區間（CI）。

1.3 數據錄入及質量評價

由郭沖和朱潔獨立地提取研究論文中的相關數據，交叉核對，遇到不一致時，通過論文核查，相互討論來解決分歧。納入信息有：文獻第一作者，論文發表年代，對照組來源，研究對象的國度（人種），各基因型數據，各基因位點檢測方法，對照組人群的基因分析數據是否符合Hardy–Weinberg（HW）平衡。此外，應用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對每項納入的原始研究的質量進行分析評價，評分≥6分的即認為是高質量研究。

1.4 統計學方法

OR值和95%CI用于計算的IL-10 -1082 A>G位點突變和宮頸癌發生的風險強度，研究模型包括等位基因模型（G vs. A），共顯性模型（AG vs. AA 和 GG vs. AA），顯性模型（AG+GG vs. AA），和隱性模型（GG vs. AA+AG）。然后結合對照人群來源和人種等相關因素進行亞組分析。采用χ2檢驗評估合并數據的異質性，若I2﹤40%，則認為Meta分析的文獻同質性較好，采用固定效應模型，反之使用隨機效應模型。運用Egger's檢測，并繪制漏斗圖（Begg's funnel plot）檢測發表偏倚，并采用敏感性分析和積累效應分析統計納入各研究的一致性及統計趨勢。統計分析采用STATA 14.0軟件，雙側檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過在線檢索，共發現相關文獻164篇，經過逐步排除后，納入本次Meta分析的原始研究包括13篇文獻[10-22]，包括2311例宮頸癌患者和2491例正常對照，其中7項研究來自于亞洲人群[11，14-16，18，21-22]，4項研究來自歐洲人群[13，17，19-20]，2項研究來自非洲人群[10，12]?；蚍中偷臋z測手段包括Taqman、ARMS-PCR、PCR-RFLP和PCR測序等技術。此外，有4項研究中包括的對照人群基因型分布數據偏離HW平衡[11-12，14，20]，具體納入數據詳見表1。

2.2 Meta分析結果

如表2所示，Meta分析結果顯示IL-10-1082A>G位點突變和宮頸癌的發生之間有顯著的相關性（G vs. A：OR = 1.60，95%CI = 1.12～2.29，P = 0.01，I2 = 92.3%；AG vs. AA：OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.74，P = 0.03，I2 = 65.9%；AG+GG vs. AA：OR = 1.58，95%CI = 1.11～2.25，P = 0.02，I2 = 84.4%）。在其后的亞組分析中，統計結果顯示，IL-10 1082A>G多態性和亞洲人群中宮頸癌的發生之間有顯著的相關性（G vs. A：OR = 2.41，95%CI = 1.26～4.60，P = 0.01，I2 = 93.3%；AG vs. AA：OR = 1.64，95%CI = 1.14～2.36，P = 0.01，I2 = 53.3%；GG vs. AA：OR = 3.75，95%CI = 1.21～11.61，P = 0.02， I2 = 85.2%；AG+GG vs. AA：OR = 2.28，95%CI = 1.27～4.10，P = 0.01，I2 = 84.6%；GG vs. AA+AG：OR = 2.94，95%CI = 1.08～8.03，P = 0.04，I2 = 83.7%），見圖1。此外，在基于對照組設計及基因檢測方法的亞組分析中，也有類似結果的發現（表2）。此外，納入的13項研究中，有6篇文獻的質量評分≥6分，其余7項研究的質量評分<6分，見表1。

2.3 發表偏倚結果

繪制的漏斗圖顯示，各基因型中納入研究的數據分布基本對稱，未發現明顯的偏倚存在。Egger's檢測結果進一步支持以上結論（G vs. A：P = 0.12；AG vs. AA：P = 0.06；GG vs. AA：P = 0.34；AG+GG vs. AA：P = 0.03；GG vs. AA+AG：P = 0.46），提示納入的研究沒有明顯的發表偏倚存在。見圖2。

2.4 積累效應分析和敏感性分析

依據納入研究的發表年代，進行積累效應分析，統計結果未見明顯的波動和偏倚，見圖3。依據納入研究發布年份，進行敏感性分析，統計結果表明各研究逐次排除后，OR值及其95%CI在各個基因分析模型中均未發生明顯的改變，見圖4。

3 討論

近30年來，分子流行病學已經證實，宮頸癌以及各種婦科腫瘤的發生是多種致病因素相互作用的結果，環境因素的惡化，不潔生活習慣等與宮頸癌的發生密切相關。個體基因組學的突變，是導致人群差異及多樣性的重要因素，也是腫瘤易感性差異化的重要原因之一[23]。炎癥細胞因子在組織細胞由正常上皮向惡性腫瘤的轉化過程中起重要作用，這些細胞因子通過誘導血管生成、代償性細胞增殖、DNA損傷或基因突變的積累等途徑促進這一過程的發生。基因突變，特別是啟動子區的多態性，影響基因轉錄的過程，導致相應基因的異常表達和蛋白質功能的改變，從而影響個體對癌癥的易感性[24]。

2001年以來，分子流行病學的病例-對照研究開始關注于IL-10基因啟動子區-1082A>G位點多態性與宮頸癌風險之間的相關性。Singhal等[18]研究發現，在印度人群中，攜帶AG和GG基因型人群與AA基因型相比，可顯著提高宮頸癌發展的風險（AG vs. AA：OR = 2.2，95%CI = 1.35～3.64；GG vs. AA：OR = 7.26，95%CI = 4.2～12.4）。Stanczuk等[10]和Matsumoto等[14]學者的研究也同樣發現IL-10 -1082A>G多態性可能會增加罹患宮頸癌的風險。然而，Zoodsma等[13]和于曉牧等[15]研究卻未能發現該位點的突變與宮頸癌的發生之間具有顯著的相關性?；谝陨涎芯康牟灰恢滦?，本次研究運用Meta分析方法，通過對IL-10-1082A>G位點多態性及宮頸癌相關性研究系統地檢索，科學地篩查，全面地收集相關證據，以期對二者之間的相關性做一較為明確的分析。眾所周知，Meta分析可以匯總多個研究的結果，擴大研究樣本含量，避免由于樣本含量偏低導致的誤差，減少偏倚，增大統計學效應。

本次Meta分析，納入13項病例-對照研究，共計2311例宮頸癌患者和2491例正常對照，涵蓋歐洲、亞洲及非洲人群，具有廣泛的人群代表性，并且從對照組HW平衡，人種差異，對照組來源等多個因素進行亞組分析，獲得更加細致的結果。然而，本次Meta分析仍然存在一定的不足：①總體納入研究數據相對較少，特別是針對歐洲人群及非洲人群的數據，可能會增加研究結果的不確定性；②本次研究僅限于 -1082A>G位點，相同基因其他區位的多態性位點未能深入研究；③囿于原始數據的不足，煙酒史等危險因素的統計未能充分展開，環境-基因相互作用未能得到清晰的解析。

綜上所述，本次Meta分析表明IL-10基因 -1082A>G位點的多態性改變可能會增加罹患宮頸癌的風險，與亞洲人群宮頸癌的易感性有顯著的關聯。但是該結論尚需大樣本、高質量的研究加以驗證，以明確IL-10-1082A>G多態性位點與宮頸癌的相互關系。

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