中藥注射劑：光鮮與暗淡并存

王忠壯

中藥注射劑是指以中藥飲片或中藥提取物為原料，采用現代科學技術和方法，提取、分離、精制有效物質，制成可供注入人體內，包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液或乳狀液、混懸液，以及供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液等制劑。作為現代生產工藝的產物，生物利用度高、療效確切、作用迅速是其優點。

但近年來，中藥注射劑因頻發嚴重不良反應，被推向輿論的風口浪尖，部分醫師擔心發生過敏反應及肝腎損害，極少甚至從不使用中藥注射劑，加上醫保控費，輔助用藥管理，醫院控制藥占比，規范臨床路徑管理，安全性/有效性再評價等原因，該類藥品在很多大型公立三甲醫院遭到停用或限用。如何看待這些問題，本刊邀請專家從多個方面進行解讀。

略談中藥注射劑的前生和今世

第一個中藥注射劑應該是1939年誕生于八路軍制藥廠的柴胡注射液。文革期間大辦中草藥，各地開發了很多中藥針劑和輸液，市面上最多曾有1 400余種中藥注射劑，淘汰至今，尚有134種在臨床發揮作用。中藥注射劑具有千億元市場規模，以心腦血管、腫瘤、呼吸系統疾病用藥為主，心腦血管疾病用藥占比就近七成。30個品種銷售額過億，近10個超過40億，個別品種超過80億元。

簡述中藥注射劑的監管

從2006年魚腥藻注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液等多個品種的中藥注射劑因發生嚴重不良事件或存在嚴重不良反應風險被暫停銷售使用至今，國家也一直在加強中藥注射劑的管理，并開展了相關工作。

2015年版中國藥典收錄5種中藥注射劑：止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）、清開靈注射液、燈盞細辛注射液和注射用燈盞花素。

2017版醫保藥品目錄中，37個中藥注射劑品種中的26個在二級以下醫療機構使用受限，包括雙黃連注射劑、清開靈注射劑、疏血通注射劑等，有些品種還被限制病種，如益母草注射液限生育保險。

2018年4月28日到7月3日，國家藥品監督管理部門五次發布關于中藥注射劑修改說明書的公告，涉及參麥注射液、柴胡注射液、雙黃連注射劑、丹參注射劑、清開靈注射劑、注射用益氣復脈（凍干）等品種，迄今至少有13個中藥注射劑品種在藥品說明書上標有“新生兒、嬰幼兒禁用”，有些還有“兒童、孕婦禁用”。

中藥注射劑的不安全因素

1.患者自身因素

某些患者本身是用藥高敏人群，無論使用西藥還是中藥，都容易發生藥品不良反應。

2.藥品自身因素

藥材、飲片等原料的質量直接影響中藥注射劑的質量， 藥材受產地、采收加工，飲片受炮制等多種因素影響，質量不穩定，生產及貯存環節也易被細菌污染，細菌內毒素會導致熱原反應（寒戰、發熱、畏寒、發冷、顫抖等全身性反應是典型的熱原反應）。

劑型原因 中藥的成藥，劑型以丸散膏丹多見，中藥片劑和膠囊劑也被各界廣泛接受，然而，對于中藥注射劑，卻并非人人能接受。一方面，歷史上中藥主要是口服和外用給藥，沒有中醫藥理論指導直接進入血液的，注射確實不是中藥的傳統給藥方式；另一方面，也跟注射劑的生產工藝，即下述制劑因素有關。中藥口服劑型的不良反應少，幾乎無死亡報告，而中藥注射劑明顯不同，高風險，特別是各地的致死病例導致其不被一些業內人士認可，被社會詬病。

制劑因素 一方面，口服給藥，無論是何種劑型，藥品進入胃腸道，消化系統作為天然的屏障，能擋住多種大分子物質，它們不能夠穿過腸壁，進入不了血液，也就無法發揮作用。但是，做成注射液，如果所用提取分離工藝不能將這些原本被消化道屏蔽的無關成分、有害成分去除，卻隨著有效成分直接進入血液，就會產生很多不該出現的作用，特別是一些蛋白質、鞣質、核酸、樹脂、多糖結合物，作為抗原、半抗原，直接引起過敏反應。溶血、脈管炎、致痛，死亡細菌細胞壁釋放的類脂質內毒素所致熱原反應等也是中藥注射劑的常見安全性問題。另一方面，不同生產工藝會制約制劑的均一穩定：不同廠家的同一產品，其雜質及有效成分含量差異較大，有人分析了12個廠家生產的雙黃連注射劑，發現綠原酸、黃芩苷、連翹苷的含量差異較大，有效物質含量差異直接影響臨床療效，雜質含量也會在不良反應方面有差異表現。

藥品自身天然屬性 有些藥品的有效成分本身就是過敏原，如雙黃連注射液中的綠原酸是致敏原，黃芩苷會引起藥疹反應。

中藥的成藥都有國藥準字Z的批準文號，那些有國藥準字H批號的是化學藥，也就是老百姓說的西藥，例如葛根素注射液、穿琥寧注射液、天麻素注射液都不是中藥注射劑，它們所引起的藥品不良反應不是中藥不良反應。

3.使用方面

國家藥品不良反應監測數據分析顯示，部分中藥注射劑的不良反應主要來源于基層醫療衛生機構。基層醫療衛生機構的救治設備、設施較為有限，醫護人員用藥水平、救治經驗和能力相對缺乏，影響搶救效果及預后，基層醫療機構的輸液風險很高，這也是2017年版醫保目錄限制基層醫療機構使用部分中藥注射液的原因。此外，臨床存在中藥注射劑不合理使用現象，表現為辨證或辨病不準確，超劑量、超適應證、超適用人群用藥；不合理長期用藥；用藥方法不當，如靜脈給藥濃度過高、滴速過快；未注意配伍禁忌，添加西藥，混合配伍或使用同一輸液器連續滴注；聯合用藥不當等，這些都是影響注射劑用藥安全的重要因素。

全方位加強中藥注射劑監管

1.加強醫務人員臨床使用中藥注射劑的管理

中藥注射劑都是處方藥，應當在規定等級的醫療機構內憑醫師處方使用，這些醫療機構應當制定對過敏性休克等緊急情況進行搶救的規程；

靜脈輸液是高風險的臨床藥物治療手段，要遵循能不用就不用、能少用就不多用、能口服不肌注、能肌注不輸液的合理用藥原則，使用對象應限于不能口服、神志昏迷的重癥患者；

醫護人員應基于《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴格按照藥品說明書使用，嚴格掌握功能主治和禁忌證，禁止超適應證、超劑量、超規定人群用藥；

醫護人員使用中藥注射劑前，一方面應細心問診，警惕過敏人群，確保對該藥或所含藥味及成分中所列輔料過敏或有嚴重不良反應病史者禁用，另一方面應嚴格執行用藥查對制度，發現異常，立即停止使用，并按規定報告；

臨床藥師要加強中藥注射劑臨床使用的指導，確保用藥安全；

護士在患者使用中藥注射液過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘，發現異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者；

醫務人員要加強中藥注射劑不良反應報告，為全國性監管提供依據。

2.加強中藥注射劑藥品不良反應監測和管理

國家藥品監管部門要督促中藥注射劑研究人員和生產企業，通過科研，把中藥注射劑中不明白的弄明白，提升質量標準，包括開展蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、鉀離子等雜質檢測，降低限量，提高制劑的安全性，也要加強中藥注射劑的生產及銷售管理，加強藥品不良反應（事件）的監測和報告工作；對中藥注射劑不良反應監測信息及時進行研究分析，強化監測系統的應急反應功能，提高藥品安全性突發事件的預警和應急處理能力，及時將中藥注射劑的藥品不良反應情況向全社會通報，及時提出修改藥品說明書建議或取消藥品批準文號，切實保障患者用藥安全。

衛健委要加強中藥注射劑在規定醫療機構內使用的管理，督促醫療機構合規、合理用藥的同時，逐步將高危的中藥注射劑類似抗菌藥物的監管，納入特殊使用藥品管理，對于查實的濫用、亂用，應該采取措施，對醫務人員進行培訓，經濟處罰直至吊銷醫師執業資格。

3.患者要強化中藥注射劑使用安全意識

患者使用中藥注射劑時，自身及家屬要加強觀察，特別是應用后的前半小時，出現不適及時呼叫醫務人員，反映情況，尋求幫助。

在中藥注射劑安全性領域，國家藥品、衛生行政監管部門、中藥行業生產和研究者、醫務人員一直在探索、改進。2018年，可喜的是在繼仿制藥一致性評價后，中藥注射劑再評價被提上了日程。

小貼士

中藥注射劑臨床使用基本原則

1.選用中藥注射劑應嚴格掌握適應證，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應加強監測。

2.辨證施藥，嚴格掌握功能主治。臨床使用應辨證用藥，嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

3.嚴格掌握用法用量及療程。按照藥品說明書推薦劑量、調配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過快滴注和長期連續用藥。

4.嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。中藥注射劑應單獨使用，禁與其他藥品混合配伍使用。謹慎聯合用藥，如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。

5.用藥前應仔細詢問過敏史，對過敏體質者應慎用。

6.對老人、兒童、肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉统醮问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊邞髦厥褂茫訌姳O測。對長期使用的在每兩個療程間要有一定的時間間隔。

7.加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。