左金丸工藝參數的優化與工藝驗證

張正光 段麗穎 劉獻洋

摘 要 目的：通過優化左金丸的制丸工藝參數，解決左金丸制丸過程中出現的丸藥易開裂現象，并進行了工藝驗證。方法：首先制得左金丸粉，然后以丸藥外觀、溶散時限為評價指標，通過考察不同丸徑及干燥溫度，優化左金丸的工藝參數，并進行3批次工藝驗證。結果：左金丸制丸工藝參數條件優化為，丸徑控制為5.0 mm（即4.75～5.25 mm），加水量（以藥粉計）控制為0.55 L/kg，泛制成丸，70 ℃干燥。結論：本研究確定的工藝簡單可行，產品各項指標穩定。

關鍵詞 左金丸 水丸 工藝驗證

中圖分類號：TQ461； R283.6 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）17-0062-04

Optimization and validation of technology for the preparation of Zuojin pills

ZHANG Zhengguang1，2*， DUAN Liying1， LIU Xianyang1

（1. Shanghai Hutchison Pharmaceuticals Co.， Ltd.， Shanghai 201401， China；

2. Shanghai Engineering Research Center for Innovation of Solid Preparations of TCM， Shanghai 201401， China）

ABSTRACT Objective： To solve the cracking of Zuojin pills by the optimization and validation of process parameters. Methods： The powders of medicinal materials were firstly prepared and then the process parameters were optimized by investigating the different diameters and drying temperatures of pill and taking the appearance and dissolving time limit of pills as indicators. The optimal preparation technology was validated with 3 batches of pill samples. Results： The process parameters were optimized as follows： the diameter of pills， the amount of water added during preparation and drying temperature were controlled at 5.0 mm （4.75-5.25 mm）， 0.55 L/kg powders and 70 ℃， respectively. Conclusion： The process established in this study is simple and feasible and the product indicators are stable.

KEy WORDS Zuojin pills； water pills； process validation

左金丸源自朱丹溪的《丹溪心法》，是由黃連與吳茱萸按照六份配一份的比例組合而成，是治療胃熱癥的中藥經典方劑[1]。現收載于《中國藥典》2015年版一部，由吳茱萸100 g、黃連600 g兩味藥材組成的水丸劑，具有瀉火，疏肝，和胃，止痛之效。用于肝火犯胃，脘脅疼痛，口苦嘈雜，嘔吐酸水，不喜熱飲之癥[2]。現代臨床多用于治療胃熱及胃潰瘍等癥[3-5]。

現代研究主要在左金丸的主要化學成分[6-7]、物質基礎[8]、溶出行為[9-10]以及質量控制手段[11-12]等方面，而工藝研究鮮有報道。左金丸雖僅有2味藥材，但作為水丸劑，我們在生產實踐中發現，由于其纖維成分較多，制丸過程中極易出現丸藥表面開裂的現象。本實驗通過對不同丸徑、用水量及干燥溫度的優化，取得了較好效果，并通過工藝驗證證實工藝簡單易行、穩定性好。

1 材料和方法

1.1 實驗材料

本實驗用到的材料黃連（批號170113）和吳茱萸（批號160504）均購于上海真仁堂藥業有限公司，并經上海和黃藥業有限公司質量檢驗部檢驗，符合《中國藥典》（2015年版）一部的相關規定要求。鹽酸小檗堿（批號110713-201613）對照品購于中國藥品生物制品檢定總院。

1.2 儀器與設備

本次實驗所涉及儀器與設備清單見表1。實驗所涉及的相關儀器已經過校驗，并已確認在校驗有效期內。

1.3 處方與制法

黃連600 g、吳茱萸100 g，以上二味，粉碎成細粉，過篩，混勻。用水泛丸，干燥，即得[2]。

1.4 實驗方法

1.4.1 實驗設計

左金丸的制丸方式為以水為粘合劑，采用泛制法進行制丸，通過前期預實驗確定，影響丸藥外觀開裂的主要因素為：丸徑大小、干燥溫度和加水量，對每個因素考察3個試驗水平，因此，采用4因素3水平的正交試驗表，其中第4因素輪空，故刪除[13]（表2）。

1.4.2 評價指標

以丸藥外觀作為指標，采用評分制，丸藥外觀滿分為10分。按照外觀開裂（且不圓整）、部分開裂（或部分不圓整）、不開裂（且圓整）的等次，按照丸數比例進行評分。每批實驗的丸藥，隨機抽取10組、每組10丸，放置于玻璃皿中，觀察丸藥外觀，判斷丸藥外觀是否開裂、圓整，按照比例打分。

以丸藥溶散時限為指標，每批實驗的丸藥，隨機抽取丸藥6丸，按照《中國藥典2015年版》四部的溶散時限測定法測定丸藥的溶散時限。

1.4.3 實驗方法

按照處方量取二味藥材，粉碎制得左金丸粉。按照正交試驗表設定的條件試驗，干燥至丸藥水分≤9.0%為干燥終點，收集丸藥，分別判斷丸藥外觀和測試丸藥溶散時限，記錄干燥時間和丸藥水分，進行匯總評價。

1.4.4 左金丸粉的制備

將二味藥材混合投入粉碎，經過粗粉碎機粉碎，再經過錘式粉碎機細粉碎，所得粉料，經標準篩分選測試，可達到細粉要求（全部過80目，其中95%以上過100目），即制備得到左金丸粉。

2 結果

2.1 正交試驗結果

按照上述實驗方法進行試驗，完成的試驗結果進行匯總分析（表3）。并將各實驗的干燥時間和丸藥水分記錄匯總（表4），作為結果判斷的輔助參考。

以丸藥外觀為評價指標，由表3極值R大小，得到各因素的主次順序依次為A>B>C，工藝以A2B2C1為佳；以溶散時限為指標，得到各因素的主次順序依次為A>C>B，工藝以A1C1B2為佳，綜合上述評價指標，對于因素A（丸藥丸徑），從外觀指標分析，水平2顯著優于水平1，而從溶散時限指標分析，水平1和水平2均符合中國藥典2015年版一部要求（溶散時限≤60 min）。

從記錄的干燥時間和丸藥水分分析：干燥溫度越高、外觀開裂情況越明顯；最終丸藥水分越低、外觀開裂情況也較明顯。為了獲得較好的丸藥外觀，同時考慮能耗及生產效率，干燥溫度選取70 ℃為佳。

因此，確定最佳工藝條件為：A2B2C1，即：控制丸藥丸徑為5 mm（4.75～5.25 mm），干燥溫度控制在70℃，加水量（以藥粉計）為0.55 L/kg。

2.2 工藝驗證與穩定性考察

按照法定處方量的30倍量，進行3批次的左金丸工藝驗證，批號為S170302、S170303、S170304。進一步考察工藝參數的穩定性。

1）指標性成分鹽酸小檗堿的含量測定 供試品溶液的制備、對照品溶液的制備及測定方法參見文獻[2]。樣品的色譜圖見圖1。其中，16.810 min的峰為鹽酸小檗堿，距離最近的14.942 min為雜峰，具有很好的分離效果。

2）左金丸粉中鹽酸小檗堿的含量均勻性驗證 工藝驗證中，按照工藝要求對粉碎得到的細粉進行混合，確認粉料中鹽酸小檗堿的均勻性，結果顯示3批次左金丸粉的鹽酸小檗堿含量RSD均<5.0%（表5），證實均勻性良好。

2.3 左金丸工藝驗證及加速穩定性試驗

上述3批次產品主要質量指標結果見表6。產品在溫度40 ℃±2℃，相對濕度75%±5%條件下，進行6個月的加速穩定性試驗，結果合格（表7）。

工藝驗證結果表明，產品的主要質量指標均符合質量標準要求，指標性成分鹽酸小檗堿的轉移率穩定。此外，產品在溫度40 ℃±2 ℃，相對濕度75%±5%的加速試驗條件下，主要質量指標仍符合要求，從而進一步證實，左金丸優化后工藝參數可行、穩定。

3 討論

《中國藥典》2015年版一部收載了大量中藥水丸品種，其中大部分為中藥經典方劑，具有很好的臨床效果。但由于根莖類藥材含有大量的纖維類成分，而水丸以水為粘合劑進行泛制，制丸過程中易出現藥丸開裂等外觀不良的情況。本研究在不改變基本制法的前提下，通過控制藥丸的粒徑及干燥溫度，有效解決了左金丸藥丸開裂的問題，可為其他存在類似問題的中藥水丸提供參考。

參考文獻

[1] 陳榮， 楊少華. 《丹溪心法》左金丸淺識[J]. 中醫雜志， 2003， 44（z2）： 5-6.

[2] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典（2015年版）一部[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2015： 763-764.

[3] 王偉欽. 左金丸合丹梔逍遙散治療肝胃郁熱型胃潰瘍48例臨床觀察[J]. 云南中醫中藥雜志， 2017， 38（9）： 36-37.

[4] 周祥羽， 鄒忠杰. 左金丸化學成分及現代藥理研究進展[J]. 廣東化工， 2017， 44（10）： 89-90.

[5] 季曉杭. 左金丸古今文獻研究及臨床應用探討[D]. 南京：南京中醫藥大學， 2017.

[6] 陳文文， 過林， 賀敏， 等. UPLC-DAD/Q-TOF-MS法分析左金丸化學成分[J]. 中成藥， 2017， 39（11）： 2412-2414.

[7] 何麗仙， 黃忠京， 譚倪， 等. 黃連吳茱萸單煎后配伍沉淀物的化學成分研究[J]. 中草藥， 2007， 38（4）： 515-516.

[8] 梁垿. 現代分析方法在中藥復方質量控制及物質基礎研究中的應用[D]. 上海： 第二軍醫大學， 2010.

[9] 程丹紅， 趙艷玲， 楊宏博， 等. 左金丸及類方的體外溶出行為研究[J]. 中成藥， 2010， 32（11）： 1895-1898.

[10] 楊紅武， 史自東， 游窯生. 左金片與左金丸溶出度的比較[J]. 湖北中醫雜志， 2005， 27（8）： 51-53.

[11] 王向娟， 干紅女. HPLC法測定左金丸中四種活性成分的含量研究[J]. 浙江中醫雜志， 2016， 51（7）： 539-540.

[12] 鄧桂明， 王朝潤， 張鶴鳴， 等. 左金丸及類方的HPLC指紋圖譜研究[J]. 華南師范大學學報（自然科學版）， 2012， 44（2）： 80-84.

[13] 高祖新. 醫藥數理統計方法（第五版）[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2011.