兒童膀胱直腸功能障礙的治療進展

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(上海交通大學附屬第一人民醫院松江分院，上海 201600)

兒童膀胱直腸功能障礙(bladder and bowel dysfunction，BBD)是指解剖及神經系統正常的兒童出現的同時合并排尿、排便異常的一種疾病。排便異常表現為便秘，伴或不伴大便失禁。排尿異常表現為：尿急、尿頻、尿失禁、排尿次數減少、排尿困難、遺尿、漏尿等。臨床上一部分尿急、尿失禁患兒往往合并便秘，或者便秘患兒治愈后其泌尿道感染(urinary tract infection，UTIs)亦自愈，膀胱與直腸功能的相關性由此引起重視。此前，國內外對該綜合征描述不統一，如膀胱直腸綜合征(bladder and bowel syndrome)，排泄功能障礙綜合征(excretory dysfunction syndrome，dysfunctional elimination syndrome)等。2013年國際兒童尿控協會(International Children’s Continence Society, ICCS)將該綜合征命名為膀胱直腸功能障礙[1]。

通過病史、體格檢查、排尿排便日記結合尿常規、尿培養、泌尿系B超等常規檢查，可初步診斷BBD[2]。對于復雜病例或難治性病例，需進一步檢查，如行為評估了解有無合并多動癥或自閉癥，腹部X線檢查發現隱匿性脊柱裂，排泄性尿道造影(VCUG)排除膀胱輸尿管返流(vesicoureteral reflux，VUR)，脊柱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查(小于6個月查脊柱超聲)排除脊髓栓系及其他神經系統疾病等。

BBD治療包括：排尿排便管理、藥物治療、神經刺激療法、肌注肉毒素、手術治療等。BBD診斷治療流程圖見表1。本文現綜述兒童BBD的主要治療方式。

注：LUTS為下尿路癥狀；OAB為膀胱過度活躍癥；UB為膀胱功能低下癥。

圖1 BBD診治流程圖

Fig.1 Flow chart of diagnosis and management of BBD

1排尿排便管理

排尿排便管理是BBD的最重要的治療手段[2]。排尿管理是指非藥物、手術手段治療下尿路癥狀(lower urinary symptoms,LUTS)，包括標準治療和特殊干預。特殊干預包括各種盆底肌肉鍛煉方法(生物反饋法)、神經刺激療法、間斷清潔導尿、心理輔導等。至少50%的BBD患兒僅僅通過排尿排便管理及便秘治療可獲得滿意療效。鑒于大多數患兒對排尿排便管理反應良好，建議在行尿流率等侵入性檢查前，應先對患兒排尿排便訓練至少3個月。

標準治療(standard therapy)：①患兒父母(或監護人)的教育。教育內容應當包含：膀胱尿道解剖結構、動力學等基本的介紹，BBD的病因，正確的排便排尿姿勢，行為糾正如定期排尿排便、避免憋尿憋便等。教育有助于患兒改變不良生活習慣，理解并學習盆底肌肉的鍛煉方法。②補充足夠水分。適當補充水分可以幫助膀胱排空，增加排尿次數。根據患兒年齡、體重的不同，推薦的液體攝入量也不同。一般建議患兒每次排泄后喝一杯水。③定時排泄。鼓勵患兒在定時器的幫助下每2～3小時排泄一次。定時排泄建議在患兒覺醒的狀態下進行。如：每2小時去小便，然后喝1杯水，記錄排尿排便日記并打分。④避免咖啡因攝入。⑤便秘治療。幾乎所有LUTS患兒都合并有便秘，因此首先應治療便秘，或同時治療LUTS。增加食物纖維的攝入，適當飲水，應用大便軟化劑。6個月以上兒童可用聚乙二醇。因為聚乙二醇可引起脫水和低血糖，嬰幼兒應用有一定風險，嬰幼兒可改用乳果糖。建議患兒飯后定時排便，每天兩次，每次15～20分鐘蹲坐馬桶。

2生物反饋法

李維禮主編的《實用理療學(第2版)》對生物反饋法(biofeedback)定義為：用專門的儀器，將人體的生理變化或動作轉變為信息，再通過一定的程序將信息整合處理，作用于人體，達到治療疾病的目的。1999年McKenna等人首次將生物反饋法用于排尿功能障礙(voiding dysfunction，VD)的兒童，證實通過特殊的電子游戲鍛煉VD患兒盆底肌肉，可以顯著改善尿失禁、便秘、大便失禁等癥狀，增強盆底肌肉收縮力，降低殘余尿量。隨后，越來越多的研究證實該方法有效。VD患兒膀胱不完全排空導致殘余尿增加，細菌繁殖，因而泌尿系感染反復發生。規律的鍛煉可以增加膀胱感受器的敏感性[3]。

生物反饋法的訓練內容有三方面：①通過膀胱感受器的再訓練及腹壁、盆底肌肉的放松鍛煉，增加膀胱對尿充盈的感受敏感性。Ladi-Seyedian等[4]將50例膀胱功能低下癥(underactive bladder，UB)患兒分為A組(生物反饋法+標準治療組，n=25)和B組(標準治療組，n=25)，隨訪1年。結果顯示，生物反饋法+標準治療組較標準治療組患兒排尿次數明顯增加[(6.6±1.6)次/天vs.(4.5±1.0)次/天，P<0.001]，殘余尿量及排尿時間明顯下降，最大尿液流速明顯升高，提示生物反饋法可提高膀胱敏感性。②通過放松腹壁、盆底肌肉來下調膀胱出口阻力。VD患兒常有特殊的抑制排尿的動作(如交叉腿站立，男性患兒用手抓住陰莖，女性患兒下蹲用腳后跟抵住會陰部)，以抑制逼尿肌收縮，因此膀胱容量遠遠大于該年齡段的正常值，久而久之，膀胱收縮力逐漸減弱。通過生物反饋法，使患兒學習放松腹壁、盆底肌肉，而不需要增加腹腔壓力來啟動排尿。③增加盆底肌肉的收縮力。生物治療儀輸出低頻電流刺激盆底肌肉，促使盆底肌肉規律協調收縮，同時抑制逼尿肌的不自主收縮[4-5]。

目前的研究多將生物反饋法應用于UB。UB指患兒逼尿肌收縮力受損，需要增加腹腔壓力來完成排泄。常見表現有排尿次數減少(一般2～4次/日)，排尿費力，尿潴留，擠壓腹壁啟動、維持、完成排尿。該類患兒白天的首次排尿一般是放學后回到家里進行。生物反饋法同樣適用于膀胱過度活躍癥(overactive bladder，OAB)。OAB表現為尿急、尿頻、尿失禁。Tugtepe等[6]將標準治療無效的OAB患兒納入研究，經過3個月的生物反饋治療，患兒癥狀(尿頻、尿急、尿路感染發生率)及排尿參數(包括最大尿流率、平均尿流率、排尿時間、殘余尿量)均明顯改善，且癥狀改善更為明顯。該研究推測生物反饋讓患兒直觀地感受盆底肌在排尿過程中的活動，反復練習收縮和放松盆底肌，在練習收縮外括約肌的過程中，由于保護性反射及會陰逼尿肌抑制反射，引起逼尿肌松弛，從而改善OAB患兒尿頻、尿急的癥狀。

生物反饋法治療成人功能性便秘得到了廣泛的研究[7-8]，一項涉及44名兒童的回顧性研究顯示：生物反饋法可顯著改善便秘癥狀，便秘解除有效率為86%，但肛門直腸壓力參數沒有顯著改變[9]。生物反饋法是無創治療方式，目的是鍛煉盆底肌肉，類似的還有Kegel練習操。Kegel練習操對于低齡兒比較難以學習，適用于年長兒或青少年學習鍛煉盆底肌肉的收縮與放松。

3神經電刺激

神經電刺激(electroneurostimulation，ENS)在成人BBD獲得良好療效，隨后越來越多的應用于兒童，目前顯示了良好的應用前景。

3.1神經電刺激的作用機制

神經病變時，電流刺激直接作用于神經肌肉，得到即刻效應；非神經病變或功能性病變時，電流刺激不會引起即刻效應，而是通過神經調節改變神經傳遞通路。ENS被證實可引起BBD患兒體內一系列化學改變：增強β-腎上腺素能活性(松弛膀胱逼尿肌)，減弱膽堿能活性，升高腦脊液中內啡肽、腦啡肽等，其他神經遞質如5-羥色胺、γ-氨基丁酸、一氧化氮濃度亦有改變[10]。ENS對下尿路作用機制目前尚不明確。Goodwin等于1998年研究發現：ENS對下尿路的調節過程，大腦、脊髓上行通路及下行通路、膀胱擴約肌均參與其中。可能理論包括：①通過電刺激影響外周及中樞神經系統，重建神經興奮與抑制的平衡；②給予重復刺激，下調膀胱反應性，抑制逼尿肌不自主收縮，促使逼尿肌快速收縮繼而緩慢持久松弛；③興奮盆腔骶神經傳入，抑制盆神經傳出，抑制膀胱逼尿肌收縮；④膀胱空虛時興奮下腹部交感神經纖維，膀胱充盈時興奮脊髓陰部神經元。ENS同樣影響腸道神經傳導。ENS通過調節腸道神經或相應脊髓平面反射通路，增強直腸敏感性，改善腸道壓力及動力，治療便秘或大便失禁。

3.2神經電刺激分類

ENS分為非侵入性和侵入性。非侵入性ENS臨床應用更為廣泛，有經皮神經電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)、功能性神經電刺激(functional electrical nerve stimulation，FES)等；侵入性ENS有膀胱內神經電刺激(intravesical electrical stimulation，IVES)、經皮脛神經電刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)、骶神經調節(sacral neuromodulation，SNM)等。非侵入性ENS將刺激電極置于神經孔表皮處，作用于該神經支配區域。侵入性ENS將刺激電極置于膀胱或植入神經孔。值得特別提出的是PTNS，PTNS起源于中醫，最早應用于成年女性OAB。PTNS取針灸針在內踝處進針至脛神經周圍，通過針灸針將電流導入。

3.3神經電刺激臨床應用

2001年Bower等最早將TENS應用于OAB患兒。Bower等于2001年發現，經過1個月的TENS治療，73%的尿急或急迫性尿失禁得到改善，平均排尿量顯著增加。TNES治療OAB接受度高，依從性好，其副反應有不適感、復發等，暫未觀察到嚴重副反應。一項針對兒童急迫性尿失禁的隨機對照試驗研究顯示：TENS聯合奧西布寧治療優于奧西布寧單獨治療，其治療反應概率更高(P<0.05)。同樣，與單獨使用TENS相比，聯合治療在減少每周遺尿天數(均數差為-2.28,CI：-4.06～-0.49)、降低尿失禁的嚴重程度(均數差為-3.11,CI：-5.98～-0.23)和減少每日排尿次數(均數差為-2.82,CI：-4.48～-1.17)方面效果更為顯著。ENS治療便秘、原發性遺尿、神經源性膀胱也被證實有效[11]。一項研究顯示：SNS可減少嚴重便秘兒童對順行灌腸的依賴，SNS治療后1年內灌腸頻次中位數從7次/周減少到1次/周(P<0.0001)[12]。Veiga等[13]則認為，TENS對 BBD患兒OAB和便秘癥狀的改善是平行發生的，并非先解除便秘后改善OAB癥狀，也并非先改善OAB癥狀后解除便秘。IVES臨床治療效果則存在爭議。1992年Boone進行首個隨機雙盲安慰劑對照研究，將IVES治療神經源性膀胱患兒，發現IVES組與安慰劑組比較尿動力學參數的改變沒有統計學意義。一項回顧性研究顯示：經IVES治療后，逼尿肌過度活躍癥患兒膀胱容量增加(P=0.019)，逼尿肌-括約肌功能失調患兒癥狀改善率為55.6%，而逼尿肌無收縮患兒其收縮力增加48%，膀胱容量無增加[14]。IVES療效存在差異可能與治療對象的選取有關。IVES對功能性病變療效優于神經性病變。

4藥物治療

經過6個月的排尿排便管理聯合生物反饋法，BBD癥狀無改善者，可考慮藥物治療。對于OAB患兒最重要的是抗膽堿能藥物。抗膽堿能藥物能緩解OAB患兒尿急、尿頻、尿失禁引起的不適感。目前市面上有7種抗膽堿能藥物：奧西布寧、托特羅定、索利那新、曲司氯銨、達非那新、丙哌維林、非索羅定。這些抗膽堿能藥物可治療成人逼尿肌過度活躍癥。目前沒有研究顯示，這7種藥物療效有顯著差異。奧西布寧作為M1、M2、M3受體拮抗劑，因為有液體配方，是目前唯一被美國FDA和加拿大衛生部批準的兒童用藥[15]。近年來歐洲已開展索利那新Ⅲ期臨床研究，證實了索利那新治療兒童OAB的有效性和安全性[16]。抗膽堿能藥物兒童常見不良反應：便秘、口干、惡心、視力障礙、頭痛。此外，超過40%的OAB患兒對抗膽堿能藥物無反應。選擇性β3-腎上腺能受體激動劑如米拉貝隆，因作用機制不同，對兒童難治性OAB安全有效。對于兒童難治性OAB，單獨應用抗膽堿能藥物療效欠佳時，推薦米拉貝隆作為索利那新的輔助用藥。米拉貝隆副作用報道極少。在成人，米拉貝隆的副作用有高血壓，但兒童的一項前瞻性研究未觀察到高血壓的副作用[17]。

選擇性α受體阻滯劑，如多沙唑嗪，可以協助VD患兒放松外括約肌，也可協助OAB患兒排空膀胱，從而改善OAB患兒尿失禁、反復尿路感染、殘余尿增加等癥狀[18]。選擇性α受體阻滯劑聯合抗膽堿能藥物治療OAB合并功能性膀胱出口梗阻。此外，丙咪嗪治療難治性尿失禁患兒也顯示了良好的應用前景[19]。

BBD合并VUR，尤其是反復發熱的UTIs或腎實質畸形，需預防性使用抗生素。BBD合并VUR，推薦預防性使用抗生素4～6個月。經過排尿排便管理，UTIs仍反復發生，建議手術治療VUR。BBD合并UTIs但不合并VUR，是否預防性使用抗生素，目前仍存在爭議。BBD患兒存在惡性循環：持續性UTIs，痛苦的排尿排便，憋尿憋便。個性化藥物治療包括合理的抗生素使用，可打破該惡性循環，鞏固療效。

5肉毒素注射

BBD經過排尿排便管理、抗膽堿能藥物、間斷清潔導尿后仍療效欠佳者，需要進行膀胱擴大術。膀胱肌注肉毒素作為微創治療，可避免手術創傷。肉毒素注射(onabotulinumtoxin)最初用于治療成人難治性逼尿肌過度活躍癥(detrusor overactivity, DO)、膀胱間質炎、前列腺炎、良性前列腺增生等，現亦有臨床試驗治療兒童逼尿肌過度活躍癥和排尿功能障礙[20]

肉毒素通過裂解分子量25kDa的突觸體相關蛋白，抑制神經肌肉接頭處突觸前囊泡中乙酰膽堿的釋放，抑制膀胱逼尿肌收縮[21]。此外，肉毒素作用于感覺神經傳導系統，減輕尿頻癥狀。與胃腸道Caja1細胞功能類似，成纖維母細胞在膀胱尿道上皮下聚集，發揮感受器的功能。肉毒素對感覺神經調節可能發生在脊髓水平。對豬的背根神經節肌注肉毒桿菌毒素，可檢測到P物質、谷氨酸、蛋白激酶C等神經遞質水平的改變[22]。肌注平滑肌比橫紋肌作用效果更久，但機制不明。

一項針對22名兒童的回顧性研究顯示：難治性神經源性膀胱患兒抗膽堿能藥物無效或不耐受，接受肉毒素300IU肌注后隨訪1年，首次注射后54%的患兒尿失禁得到改善，膀胱容量增加46%，最大逼尿肌壓下降43%。首次注射后平均效應持續4.6個月，4例患兒接受了重復注射[23]。

目前，對于兒童肉毒素注射的劑量、方式、間隔時間仍有爭議。現兒童劑量一般為5～12.5 IU/kg，于膀胱頸部注射。肉毒素效應持續6～9個月，有證據表明反復注射有長期效應[24]。肉毒素注射暫未發現全身性毒性反應，主要不良反應有泌尿系感染、血尿、少尿等。注射時需要全麻，因此在倫理方面限制了安慰劑對照試驗的開展。

BBD是兒童除過敏性疾病之外最常見的慢性疾病[2]，但無論是患兒父母還是醫生對該病的重視遠遠不夠。早期識別并合理治療，對BBD患兒健康恢復及生活質量的改善意義深遠。