復方甘草酸苷片聯合替比夫定治療乙肝患者早期肝硬化臨床研究

鄭 岳，楊麗敏，王晉升

河北省秦皇島市第三醫院肝病科(秦皇島066000)

主題詞 乙型肝炎/藥物療法 肝硬化 肝纖維化 @復方甘草酸苷片 核苷類

我國為肝炎大國，其中慢性乙型肝炎為最常見的病毒性肝炎類型。目前全世界感染乙型肝炎病毒的人數已超3.5億。肝炎病毒在肝細胞內的持續活化、復制導致肝細胞損傷、肝功能下降、肝纖維化，最終轉變為肝硬化。復方甘草酸苷片主要以β 甘草酸苷、半肌胺酸、甘氨酸、蛋氨酸等成分為主，有降低轉氨酶、抑制肝細胞損傷、改善肝功能、抑制病毒增殖等多種藥理作用[1]。有研究表明，長期應用復方甘草酸苷具有改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，起到早期預防和阻止慢性肝炎向肝硬化發展的作用[2-3]。替比夫定是一種新型的核苷類似物抗病毒藥物，對HBV-DNA具有顯著的抑制作用。已有研究報道[4-5]。乙型肝炎肝硬化患者應用替比夫定抗病毒治療可以降低肝組織纖維化，使病情得到一定的改善和延緩。本研究擬采用復方甘草酸苷片聯合替比夫定治療慢性乙型肝炎早期肝硬化，并觀察兩藥聯用對早期肝硬化患者肝功能、肝纖維化的影響，現報告如下。

對象與方法

1 研究對象 選擇2015年2月至2016年8月于我院消化內科住院及門診就診的早期肝硬化患者107例，其中男62例，女45例，年齡29～71歲，平均年齡(38.75±7.82)歲，乙肝病史2～15年，平均(9.8±3.4)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.3)年。入組標準：入組患者符合2015年中華醫學會肝病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診治標準[6]，HBsAg陽性，HBV-DNA>1000IU/ml，肝功能Child-pugh分級為A級。排除標準：其他類型肝炎病毒、藥物性、酒精性、自身免疫性肝病等引起的肝硬化。本研究通過本院倫理委員會審查，倫理批件號：ZJYYLI2016013。

2 治療方法 與分組將107例早期肝硬化患者隨機分為對照組(n=53)和觀察組(n=54)。對照組中男29例，女24例，年齡34～67(38.61±6.53)歲，乙肝病史2～13年，平均(9.6±3.2)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.1)年，觀察組中男33例，女21例，年齡29～71(39.25±7.45)歲，乙肝病史2～15年，平均(9.1±3.5)年，肝硬化病程1～2年，平均(1.9±0.8)年，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者均常規給予護肝片4片/次，3次/d保肝降酶治療。對照組在常規治療基礎上給予替比夫定(規格：14片×1板，批號20160348)口服治療，1片/次，1次/d，飯后服用。觀察組：在對照組治療基礎上，給予替比夫定，加用復方甘草酸苷片(規格：10片×10板，批號：20160124)口服，2片/次，3次/d，飯后服用，兩組患者療程均為1年。

3 觀察指標及治療標準

3.1 肝功能指標測定：測定治療前后兩組患者丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉肽酶(γ-GT)含量水平變化。

3.2 療效評價：顯效：患者癥狀顯著變好，肝功能檢測ALT、TBIL、γ-GT等處于正常水平；有效：患者癥狀好轉，ALT、TBIL、γ-GT等水平有所恢復；無效：患者癥狀、肝功能檢測均無變化。總有效率 =(顯效例數 + 有效例數)/ 總例數×100%。

3.3 HBV-DNA拷貝量、HBeAg轉陰率檢測：在治療1年后，對兩組患者的HBV-DNA、HBeAg轉陰率、不良反應等情況進行對比分析。

3.4 瞬時肝彈性測定：兩組患者于治療前后各進行1次瞬時肝彈性測定，采用法國巴黎Echo-sens公司Fibroscan測定。

3.5 兩組患者治療前后肝組織纖維化分期判定標準：行肝B超及肝穿刺檢查測定治療前后肝組織炎癥及纖維化程度，評分標準為Metavir評分系統，纖維化分期：無纖維化記為0分；為匯管區纖維性擴大，但無纖維間隔形成記為1分；匯管區纖維性擴大，少數纖維間隔形成記為2分；多數纖維間隔形成，但無硬化結節記為3分；肝硬化記為4分[7]。

3.6 兩組患者血清肝纖維化指標檢測：放射免疫方法測定兩組患者治療前后Ⅲ型前膠原(PⅢP)、IV型膠原透明質酸(HA)、層連蛋白(LN)含量。

結 果

1 療效評價 觀察組總有效率94.44%，高于對照組75.47%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者療效[例(%)]

注：與對照組治療后比較，▲P<0.05

2 HBV-DNA拷貝量、HBeAg轉陰率檢測 治療后兩組患者的HBeAg轉陰率比較，差異有統計學意義(P>0.05)；但觀察組的HBV-DNA拷貝量(<500 copies/ml、<1000 copies/ml)顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

3 兩組患者治療前后肝功能指標變化 兩組患者治療后與治療前比較，血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組與對照組相比，觀察組患者血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

4 兩組患者治療前后瞬時肝彈性變化 兩組患者治療后較治療前瞬時肝彈性均明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組與對照組相比，瞬時肝彈性改善更加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者HBV-DNA拷貝量、HBeAg轉陰率[例(%)]

注：與對照組治療后比較，▲P<0.05

表3 兩組治療前后患者肝功能指標比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

表4 兩組患者治療前后瞬時肝彈性變化

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

5 兩組患者治療前后肝組織纖維化分期變化 兩組患者治療后較治療前，肝組織纖維化分期均有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組與對照組相比，肝組織纖維化分期明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

6 兩組患者治療前后血清PⅢP、HA、LN含量變化 與治療前相比，兩組患者治療后血清PⅢP、HA、LN含量降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組與對照組相比， PⅢP、HA、LN含量降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組患者治療前后肝組織纖維化分期 [例(%)]

注：與同組治療前比較，#P<0. 05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

表6 兩組患者治療前后肝纖維化指標PⅢP、HA、LN含量的變化

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

7 兩組不良反應比較 對照組組發生惡心1例，便秘4例，不良反應發生率為9.43%；觀察組發生1例2例頭暈、2例失眠、2例嘔吐，不良反應發生率為11.11%；且兩組患者治療前后血清血肌酐、尿素氮等實驗室檢測指標無明顯變化，不良反應發生率及腎功比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

討論

目前早期肝硬化的治療方案尚不完全明確，臨床治療中常采用為抗病毒藥物治療為基本治療；常見藥物包括拉米夫定、替比夫定等等，替比夫定較之于拉米夫定，其抗病毒活性更高[8]，上述藥物雖有良好的臨床療效，但具有一定的耐藥性，并影響胃腸功能[9-10]。丹參多酚酸鹽是丹參的主要水溶性成分之一，是一種酚性酸成分，對脂質過氧化有很強的抑制作用，并對自由基有一定的清除作用，同時具有改善微循環、活血化瘀、調節組織修復和再生作用，并能調節免疫功能，可抑制體外培養的成纖維細胞，并可激活膠原酶，促進膠原蛋白降解，具有一定抗纖維化作用，治療肝硬化有較好療效[11]。已有研究證實，甘草酸苷有抑制肝硬化的作用[12]。但目前復方甘草酸苷片治療早期肝硬化的系統性研究較少，為了評價復方甘草酸苷片治療早期肝硬化的臨床療效，本研究應用替比夫定及聯合復方甘草酸苷片定治療早期肝硬化患者1年后，觀察瞬時肝臟彈性、纖維化分級、肝功能指標變化。

有研究表明，肝硬化進展早期存在可以逆轉肝組織纖維化改變的時間窗，通過抗病毒、保肝藥物等綜合治療，清除或抑制病毒數量，炎癥病變逐漸消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現不同程度的逆轉[13]。瞬時肝臟彈性測定成像主要應用一維瞬時剪切波技術通過測量肝臟硬度值，進而評估肝臟纖維化程度的一種新技術，已在臨床廣泛使用[14]。盡管瞬時肝臟彈性測定技術已較為成熟，但目前肝穿刺活檢仍是診斷肝纖維化的金指標，但穿刺活檢為有創檢查，可能出現不同并發癥，甚至死亡[15]。本研究顯示，加用復方甘草酸苷片治療后，早期肝硬化患者經治療后總有效率、轉陰率、瞬時肝臟彈性、纖維化分級及肝功能指標ALT、AST、γ-GT、TBIL、 ALB、PA表達均優于單純應用替比夫定治療，說明復方甘草酸苷片輔助治療早期肝硬化患者可減少乙肝病毒數量、減輕肝細胞損傷、促進肝細胞增殖，改善肝功能，逆轉纖維化等作用。

PⅢP、HA、LN是臨床公認的肝臟纖維化指標，韓開武對37例肝硬化靜止期和肝硬化活動期患者進行臨床分析，研究發現PⅢP、HA、LN不僅對肝硬化診斷具有較高的臨床價值，也能為鑒別肝硬化靜止期及活動期提供依據[16]。本研究發現，單純應用替比夫定及聯合復方甘草酸苷片治療早期肝硬化均有一定的臨床療效，但聯合復方甘草酸苷片可使早期肝硬化患者PⅢP、HA、LN值降低趨勢更明顯，與瞬時肝彈性測定及穿刺肝纖維化分級趨勢相同，在分子水平說明了復方甘草酸苷片可有效減緩早期肝硬化患者肝纖維化進展，改善早期肝硬化患者臨床癥狀。

綜上所述，復方甘草酸苷片聯合替比夫定治療早期肝硬化有明確療效，其機制可能通過抑制機體病毒數量，改善肝功，抑制肝臟纖維化起到延緩和減少早期肝硬化患者肝功能衰竭作用，值得臨床推廣。