三維打印技術在醫療領域的應用

李丹，崔偉，劉兵

1.鄂爾多斯市東勝區人民醫院 醫學工程科，內蒙古 鄂爾多斯 017000；2.鄂爾多斯市中心醫院 器械科，內蒙古 鄂爾多斯 017000

引言

三維（Three-Dimensional，3D）打印技術是使用連續的材料通過分層從三維模型創建物理對象的過程[1]，可以成型樹脂、金屬、陶瓷等多種粉末材料。根據國際標準化組織制定的標準，3D打印技術的基本過程可分為以下三步：CAD建模；打印機讀取模型的橫截面信息，通過打印頭把這些截面逐層打印并堆積成型，從而制造一個實體；對獲得的實體進行后續處理，獲得最終成品。

1981年，Kodama率先發明了兩種用于制造三維塑料模型的方法。隨后，Méhauté于1984年7月16日提交了三維立體過程的專利申請。在此基礎上，Hull創立了3D Systems公司，并于1986年研發出世界上第一臺商用3D打印機[2]。1988年，3D Systems公司推出了第一臺市售的3D打印機SLA-250。之后其他公司也相繼成功開發出一系列3D打印商業應用程序，如美國DTM、ZCorporation、Solidscape和Objet Geometries公司[3]。

起初，3D打印技術制作材料種類少，制作過程耗時，上述兩個原因導致打印成本相對較高，限制其在各行業的應用。為解決此困境，科學家們潛心研究，成功開發出可使用任何原材料的3D打印機[4]；同時致力于縮短打印機工作時間，并于2013年推出世界首臺3D實時打印處理器。隨著技術日趨成熟，3D打印機的成本大幅下降，從而奠定了3D打印技術應用于醫療領域的基礎。部分適用于醫療領域的3D打印技術及其原料總結，見表1[4]。一些髖關節、牙冠甚至顱骨等植入物已可通過3D打印技術直接生成[5]。其中通過3D打印技術生產最多的醫療器械是助聽器，現在生產制作個性化助聽器外殼幾乎完全使用3D打印技術。

1 3D打印技術應用于醫療領域的優點

1.1 個性化定制

3D打印技術應用于醫療領域的最大優勢是可以自由生產定制醫療產品和設備。由于技術和成本限制，傳統工藝只能制造出較少規格的試件。而3D打印技術可根據患者個體信息，生產特定醫療產品和設備。例如，3D打印技術可根據患者個體信息，生產特定假肢，這種假肢與患者匹配性好，應用價值高[6]。子宮托是用于治療婦女子宮脫垂的一種醫療器械，目前市面上出售5種不同規格（外徑分別為50、55、60、65、70 mm）的子宮托。由于每個女人都擁有獨特的解剖結構，所以上述五種規格的子宮托并不能滿足婦女需求，大小不合適的子宮托使婦女產生嚴重不適感。Tudela等[7]成功為多名患者創建醫療級子宮托，其大小達到了患者的具體需求，改善了植入后的不適癥狀，該研究初步證實了3D打印技術創建患者個性化子宮托的可行性。3D打印技術的個性化定制優點，在生產嬰幼兒專用設備方面尤為突出。嬰幼兒專用設備尺寸小，對材料性能要求高，當前生產模式無法滿足嬰幼兒專用醫療設備的需求[8]。Upex等[9]通過3D打印技術為一位患有局部支氣管軟化癥的美國男嬰設計和構建塑料氣管，并成功移植。3D打印生成的氣管模型，見圖1。

表1 部分適用于醫療領域的3D打印技術及其原料總結

圖1 3D氣管模型

1.2 生產成本低

3D打印技術應用于醫療領域的另一大優勢是生產成本低廉。

（1）由于對生產空間與勞動力要求低，3D打印技術的低成本在小型生產運行中變得越來越具有競爭力。Banks[10]表示，在使用3D打印技術生產小尺寸植入物（如脊柱固定釘）時確實降低了生產成本。

（2）大多數植入物含有金屬添加物，所以價格昂貴。如髖臼杯（髖關節的接口）的傳統制造是通過數控加工，然后覆上利于骨生長的涂層。有了3D打印技術，我們可以改變植入物密度使其表面多孔，不必經過涂層工藝，從而降低生產成本[9]。所以產量低、生產過程復雜或需要頻繁修改的醫療產品和設備使用3D打印技術進行生產能夠降低成本，提高經濟效益。

1.3 技術實現快

3D打印技術幾小時內就可以生產出大量產品，相比需要銑削和鍛造的傳統方法，節約大量時間[4]。除效率之外，3D打印技術的分辨率、精度、可靠性及重復性等一系列特征也得到了改善[10]。通過共享3D打印數據文件，研究人員可以訪問數據庫，下載.stl文件，做到快速精確復制相關醫學模型或設備，而不是花費大量時間試圖再現學術期刊中描述的參數。

2 3D打印技術在醫療領域的應用

21世紀初，3D打印技術首次用于制造牙科植入物和定制假肢，從此開啟3D打印技術在醫療領域的應用[3,11]。目前已成功通過3D打印技術生產骨頭、氣管、耳朵、頭骨模型、新型藥劑和醫療設備等醫用產品[10,12]。3D打印技術在醫療領域的應用主要分為5類：假體和植入物、組織和器官、解剖模型、藥物研究以及醫療設備[13]。

2.1 假體或植入物

之前外科醫生在進行手術時，需要將假體變形、將金屬和塑料材料切割成所需的形狀和尺寸，制成患者所需的假體和植入物[10]。置換標準假體、內固定標準植入物不僅耗時耗力，且多數情況下已不能滿足患者個性需求。而3D打印技術不僅可以滿足患者多樣性、復雜性和快速性的要求，且舒適適宜的個性化假體或植入物能夠更好的幫助患者早日恢復健康狀態。此外，將可降解的工程材料作為打印材料，利用3D打印設備制作成攜帶活性因子且疏松多孔的人工骨骼，當人工骨骼植入生命體后，經過一段時間的降解、鈣化，可被生命體完全吸收并形成新骨。

3D打印技術聯合生物力學分析技術，可以個性化定制假體和植入物。2014年10月24日，英國成功完成首例3D打印假肢移植手術。3D打印技術應用于外科植入手術的多個方面，如骨科、頜面外科、顱外科和脊柱手術[5]。Hofmann等[14]為先天左手殘疾的五歲小女孩設計并制造3D假肢，目前這個公益組織已通過3D打印技術，為400多名兒童制造假肢。Yang等[15]為患者成功移植鈦下頜骨，該患者不久便恢復了咀嚼和吞咽功能；Upex[9]為患者成功移植鈦骨盆，不僅骨盆固定效果顯著，還同時保證了髖臼位置與方向的準確性。Herrmann等[14]首次發明具有抗菌性能的3D打印樹脂，該樹脂可殺死接觸到的細菌，這一發明大力推動3D打印技術在假體和植入物方面的應用。

2.2 組織和器官

老化、疾病、事故和出生缺陷所導致的組織或器官衰竭是一個急需解決的醫療問題。目前對器官功能衰竭的治療主要依賴于活體或死亡捐贈者的器官移植。然而，可用于移植的人體器官存在長期短缺，且器官移植還存在配型困難和排斥反應的問題[11-12]。通過提取患者自身細胞培養替代器官，進行個體化治療，可解決上述器官移植過程中的三大難題[16-17]。生物技術公司和學術機構都在研究3D生物打印技術，欲將其應用于組織工程，使用3D生物打印技術構建器官和身體各部位。生物打印組織或器官用到的關鍵技術就是表1中提到的熔融沉積成型、立體平版印刷和選擇性激光燒結技術[18]。

3D打印組織和器官的過程如下[13]：① 組織或器官進行CT/MRI成像；② 利用OsiriX或3D Slicer軟件建模，生成生物打印過程；③ 分離干細胞，并將干細胞分化成特異性細胞；④ 整合打印原料：特異性細胞，血管細胞和培養介質；⑤ 使用3D打印機如MakerBot Z18進行生物打印。以NovoGen生物打印技術為基礎的第一個3D組織打印系統已于2009年完成[19]。Ahmed等[20]預測，未來十到二十年內，用3D打印機生產一個肝臟組織只需1 h，這表明利用3D打印技術打印功能齊全的器官將成為可能。移植所需的大多數器官屬于復雜器官，如腎臟，肝臟和心臟。這些大器官結構中的細胞在沒有血管的情況下通常不能維持其代謝功能[21]。所以生物打印復雜3D器官需要將多細胞結構與血管網絡精確整合，目前還沒有做到[22]。然而，3D打印技術已經成功應用于創建簡單血管系統（如單通道），以及更復雜的幾何形狀血管系統（如分叉或分支通道）[23-24]。Kolesky等[25]通過3D打印技術打印出直徑為45～500 μm的動脈灌注通道。悉尼大學、哈佛大學、斯坦福大學和馬薩諸塞理工學院通過合作，已經成功通過3D打印技術打印出一個功能性和可灌注的毛細血管網絡[26]。

2.3 解剖模型

人體結構復雜且個體差異性較大，普通模型已不能滿足臨床和教學需求。將X射線片、MRI和CT掃描形成的2D圖像用于研究和模擬手術解剖結構時，指導意義均較低，而3D打印模型由于高保真的特點，可以提供更加詳細、直觀、立體的解剖學信息[27]。通過3D打印創建解剖模型主要應用在兩個方面[28]：個體化高精度的術前規劃及立體化高效率的臨床教學。

（1）個體化高精度的術前規劃。由于不同個體的解剖學器官存在差異，個性化定制人體器官模型可以幫助醫生充分進行術前討論，以尋求最佳的手術治療方案，從而能有效縮短手術時間，降低手術風險。而且在手術過程中各種組織的微小變異均可能導致并發癥，因此術前詳細評估患者的解剖學狀態對于預防術后并發癥是至關重要的。比如胸腔鏡肺葉切除術是一種用于治療肺癌患者的手術。Akiba等[29]針對患者右肺葉支氣管的變異，打印出相應的3D實體模型，并以此確定病灶情況。根據患者右上葉支氣管的變異位置進行術前規劃，不僅有助于確定切除程度，而且能進一步了解患者解剖結構，增加手術成功率、減少并發癥。手術過程十分順利，患者在術后第六天出院，恢復良好。類似這樣的案例還有很多，如：Katherine等在進行膈疝修復手術前，通過3D打印技術建立患者胸腔模型，并進行了術前規劃，有效提高了技術性能，并降低了手術風險[30]。Davis等[31]和Hawkinson等[32]通過3D打印建立新生兒患者胸腔模型，在進行了術前規劃后又使用3D實體模型模擬胸腔鏡下修復先天性食管閉鎖與食管瘺手術，臨床效果顯著。許多胸腔鏡修復手術技術難度高，十分具有挑戰性。通過使用3D模型進行術前規劃并模擬手術，培訓外科手術醫生，提高手術成功率，具有很重要的臨床意義。

（2） 立體化高效率的臨床教學。傳統教學方式相對抽象，而3D打印模型則能夠體外再現組織或器官的三維形態及特定的斷層結構，為臨床教學提供更為直觀的信息，從而提高了學生對解剖結構的理解及記憶。所以3D打印實物模型教學能夠幫助學生更好的理解復雜解剖結構，提高教學質量，顯著增加學生對手術方法和技術的了解，以防止不良后果。Rose等[33]已通過3D打印技術獲得與人類尸體標本解剖學細節高度相似的顳骨模型。通過3D打印獲得的模型均具有高保真的特點，所以使用3D模型有利于更好地研究脊柱結構，對矯正脊柱畸形具有很高的指導意義[34]。3D打印模型不僅應用于簡單的骨骼模型，還可以表現血管、腦和顱骨交織在一起的復雜情況（圖2）[34]。此外，通過3D打印技術重建早產兒氣道，用以研究氣霧劑藥物進入到肺部的傳播過程具有十分重要的臨床意義[3]。由于醫用模型的應用易于推廣，該市場在發達國家正迅速擴張。

圖2 3D神經外科手術模型

2.4 藥物研究

FDA于2015年8月批準了3D打印藥物，開啟了制藥行業的新篇章[35]。口服片劑是最常用的藥物劑型，傳統制劑方法可能引起性狀變化和藥物釋放困難。此外，傳統制造方法不適于產生個體化藥物和復雜的幾何形狀，限制產生定制劑型的能力。而3D打印藥物的優勢包括精確控制藥物尺寸和劑量，高重復性，以及能夠生產具有復雜藥物釋放特性的劑型。根據患者的年齡、體重和疾病嚴重程度，通過3D打印開發個性化藥物，可以提高療效和減少不良反應[36-37]。

Wu等[18]首先提出用3D打印技術制造可控釋放藥物的想法后，楊新宇等[38]從材料、結構和劑型設計、制造工藝等方面，對用3D打印技術制造可控釋放藥物的可行性和實用性進行了研究，并成功制造出具有單藥和多藥復合釋放特征的口服可控釋放藥片。通過3D打印技術生產個性化藥物已成為可能[39]。在基于噴墨的藥物制造中，噴墨打印機以精確的速度，運動和尺寸將藥物和粘合劑以小液滴的形式噴涂到基材上。3D打印技術還被用于生產許多新的劑型，例如：微膠囊，基于透明質酸的合成細胞外基質，納米懸浮液和多層藥物遞送裝置[40]。這些多層藥物遞送裝置旨在將治療藥物精確地運輸到目標區域，然后將在身體中被安全降解并排出[41]。許多學者正在采用這種新穎的3D打印技術來開發一種傳遞化學藥物用于癌癥治療的方法，以盡量減少感染并有助于防止疾病的蔓延[42]。

2.5 醫療設備

3D打印技術在醫療領域的應用范圍越來越廣泛，不僅能夠定制特定假體和植入物、組織和器官、解剖模型，而且在藥物研究領域也有很大突破，但3D打印技術在醫療設備中的應用卻較少。

因零配件缺損或配件定價較高使臨床醫學工程師在日常的醫療設備維修中面臨巨大挑戰。市場醫療設備零配件供應的局限性導致維修困難的情況較為常見。而3D打印技術的優勢就在于能夠在控制成本的基礎上于短時間內制造復雜物品，這使其在醫療設備維修中的價值越來越明顯，它能夠縮短維修時間，最大程度挽回因設備損壞給醫院帶來的損失[43]。如徐路釗等[44]使用三維建模和逆向工程技術，將注射泵推桿活動卡槽進行了建模，隨后使用3D打印機對卡槽進行了成型構建，達到了1:1還原的目的。通過實驗驗證了3D打印技術在醫療設備維修中的應用價值。在尼泊爾坦桑尼亞的聯合醫院，臨床醫學工程師接受了3個多月的3D打印操作培訓后，制作了一個簡單的按鈕來修復損壞的脈搏血氧計[43]；設計并打印一個呼吸機呼吸管路的配件，使呼吸機恢復持續正壓通氣；還為肺量計設計了一個特定的保護套，保護其USB端口免受損壞。Gómez等[45]運用3D打印技術成功設計構建數字心電圖機的塑料部件。Rothenberg等[46]利用3D打印技術改進現有醫療設備，發明了新型多腔式注射器，改進功能的同時還降低了價格。3D打印技術生產的設備其生物相容性和力學性能必須達到合格水平和預期功能，以滿足FDA對醫療設備的專業要求。

3 結論與展望

3D打印技術可進行個性化定制、且生產成本低，技術實現快，其在醫療領域的應用和潛在價值正促進醫學的變革。3D打印技術在假體和植入物、解剖模型、藥物研究以及醫療設備配件的應用方面發展迅猛，但一些革命性的應用，如實現組織和器官打印實際需要長時間的努力。而且實現3D打印技術在醫療領域迅的科學監管仍然是一個大難題，需要時間解決。所以相關技術深入研究的同時，應進一步開展科學監管工作，從技術與法律層面實現各項工作最優。隨著新理論的提出與新技術的革新，3D打印技術將推動個性化醫療快速發展。

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