耐藥性結(jié)核病臨床治療進(jìn)展

游達(dá)銘

【摘要】結(jié)核病是臨床傳染性極強(qiáng)且病情復(fù)雜的一種慢性疾病，在全球廣泛流行，隨著結(jié)核病人數(shù)不斷增加，臨床上出現(xiàn)抗結(jié)核藥物濫用現(xiàn)象，這也成為耐藥性肺結(jié)核的主要誘發(fā)因素【1】。耐藥性肺結(jié)核比一般結(jié)核病更為嚴(yán)重，患者感染的結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，治療藥物選擇困難，不易被治愈，且具有持續(xù)性的傳播，對公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重后患。因此，尋找新型抗結(jié)核藥物解決這一現(xiàn)狀成為臨床醫(yī)師的研究熱點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核病；耐藥性；臨床治療策略；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2096-5249（ 2018） 03-176-02

近年來，隨著臨床抗結(jié)核藥物濫用現(xiàn)象的日趨嚴(yán)重，耐藥性肺結(jié)核發(fā)生率也呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。引起此病的病因有以下幾種，分別為：（1）治療方案不合理，往往是在治療時(shí)藥物聯(lián)合使用搭配上存在問題，或者治療時(shí)療程不足均會引發(fā)耐藥性。（2）藥物使用不合理，主要有用藥劑量不足，服藥方式不對等問題引起。患者發(fā)生耐藥性肺結(jié)核后，其治療難度更大，病情反復(fù)，遷延不愈，對患者的身心健康帶來嚴(yán)重影響。且多種藥物的頻繁使用，大大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。因此，為解決這一問題需要，必須在采用已肯定有效藥物基礎(chǔ)上，尋找可能更加有效的治療藥物[4-6]。本文對耐藥性結(jié)核病臨床用藥的發(fā)展進(jìn)行綜述，為臨床治療耐藥性結(jié)核病提供理論基礎(chǔ)，綜述如下：

1 藥物治療

1.1口服藥物治療

目前臨床上普遍使用的口服類抗結(jié)核病藥物主要有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四種，均屬于臨床目前口服治療結(jié)核病的一線抗菌抑菌藥，均有著共同特點(diǎn)：（1）耐藥性產(chǎn)生期長；（2）生物膜滲透性強(qiáng)：（3）復(fù)發(fā)率低、副作用小[7-8]。其中，異煙肼是當(dāng)前應(yīng)用于臨床殺菌效果最好的抗菌藥，其生物膜穿透性好，具有對各種類型結(jié)核分枝桿菌的高度選擇性抗菌藥，由于療效佳、毒性小、價(jià)廉、口服方便，是專門用于結(jié)核抗菌治療的藥物，其口服吸收率為90%，蛋白結(jié)合率甚低，服后1—2小時(shí)血清藥物濃度可達(dá)峰值[9-10]；不僅如此，異煙肼還可與其它藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)療效。第二種是利福平，這種藥物最低應(yīng)用濃度為0.02-0.0519/L，為利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，主要針對細(xì)胞生存環(huán)境中處于間斷繁殖與極速增殖時(shí)期的結(jié)核分枝桿菌，利福平服藥后1.5～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，口服吸收較好[11-13]；第三種是吡嗪酰胺，在臨床上通常將其與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，能對于異煙肼耐藥菌株有抑制效果；第四種乙胺丁醇，此藥不會跟其它各類抗結(jié)核藥一起形成交叉耐藥性，可有效抑制細(xì)菌大量滋長，能明顯抑制耐異煙肼、鏈霉素的結(jié)核分枝桿菌，具有耐藥性產(chǎn)生緩慢的特征，可用于臨床抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用[14-16]。

1.2 針劑類藥物

此類藥物主要有阿米卡星、鏈霉素、紫霉素等，均屬于氨基糖苷類，其對病菌的抑制機(jī)制是通過對結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)的合成進(jìn)行干擾而實(shí)現(xiàn)滅菌效果。在針劑類藥物中，以鏈霉素為臨床常用的首選藥物，但相比其他種類的藥物，針劑類藥物不良反應(yīng)較多，因此，臨床在使用時(shí)應(yīng)慎用，尤其是對處在特殊生理狀態(tài)的患者，稍有不慎，輕者加重病情，重者甚至威脅生命[17-18]。

1.3新型藥物

新型藥物的產(chǎn)生條件有以下幾種，其一，是由于近年來醫(yī)療水平的不斷提升，生物工程不斷突破，導(dǎo)致現(xiàn)今有越來越多的新型藥物涌進(jìn)臨床。其二，由于近年來耐藥性結(jié)核病發(fā)病率的上升，已逐漸成為一種社會問題，導(dǎo)致藥學(xué)界也在不斷加大對該病的治療與預(yù)防類藥物的研發(fā)投入，越來越多的醫(yī)療工作者在尋找解決方法，研究出如對脂肪酸和分枝菌酸合成有抑制作用的硫內(nèi)脂霉素、硫乳霉素，還有一些其他藥物的衍生藥，如利福平類的衍生藥物，近期有以下幾種新型藥物投入了臨床治療試驗(yàn)期[19-20]。第一種是以R207910為代表的二芳基喹諾酮類化合物，相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其抗結(jié)核療效與已有的同類藥物相比，這種藥物是有關(guān)研究者在偶然間發(fā)現(xiàn)的，其毒副作用小，見效速度更快，更安全可靠；此藥藥物作用機(jī)制為阻斷腺嘌呤核苷三磷酸（ ATP）的合成過程，進(jìn)而抑制與抵抗分枝桿菌生成，此種抗結(jié)核機(jī)理是未來臨床上最有可能普遍應(yīng)用的一種類型，極具應(yīng)用價(jià)值。第二種以PA-824為代表的硝基咪唑并吡喃類化合物，此藥活性甚至比異煙肼還高，在使用此藥治療結(jié)核病后發(fā)現(xiàn)，其抗菌性在厭氧環(huán)境中與異煙肼相差無幾，能抑制細(xì)胞壁蛋白質(zhì)、脂質(zhì)層的合成，與已有同類藥物相比，其起效強(qiáng)度與甲硝唑相差無幾，對休眠狀態(tài)下的桿菌也能起效。

2 外科治療

臨床在治療耐藥性結(jié)核病時(shí)，除了口服、針劑治療外，還可選擇外科手術(shù)治療，此治療不僅是患者在經(jīng)過口服、針劑治療無效后的一種后備策略，也能主動改善機(jī)體病灶，進(jìn)而減少臨床癥狀。此手術(shù)治療可對不可逆性病變情況（肺部出現(xiàn)厚壁局限性空洞）進(jìn)行肺部病灶切除，但應(yīng)值得注意的是，此外科手術(shù)治療時(shí)，必須確保患者心肺功能暫未受損，不僅如此，當(dāng)患者病灶進(jìn)行手術(shù)切除后，應(yīng)對其進(jìn)行化療，時(shí)間約為1年左右。

3 免疫治療

臨床在治療耐藥性結(jié)核病時(shí)，應(yīng)考慮患者自身免疫功能情況，往往耐藥性結(jié)核病患者由于疾病本身加上長期住院治療，導(dǎo)致此類患者存在程度不一的自身免疫功能下降。臨床在對對機(jī)體免疫功能情況比較差的患者進(jìn)行治療時(shí)，可采取相應(yīng)的免疫功能增強(qiáng)治療，如胸腺肽、I L-2等藥，不僅能對耐藥性結(jié)核病患者治療時(shí)起到較好的輔助作用，患者免疫功能的增強(qiáng)也會極大程度上加快患者康復(fù)效果。

4小結(jié)

結(jié)核病從20世紀(jì)中期開始，長期以來都是人們一直普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生疾病，作為一種傳播性非常強(qiáng)的慢性病，臨床一直致力于對其治療與防控，但因大量不合理用藥以及病癥治療不夠徹底，使得結(jié)核病發(fā)病與治療情況逐漸失去控制，自20世紀(jì)80年代以來，耐藥性結(jié)核病發(fā)病率大幅度增加，由于當(dāng)時(shí)治療藥物種類相對較少，患者發(fā)生耐藥性結(jié)核病后，在治療上極為棘手。隨著現(xiàn)今醫(yī)療水平的不斷上升，在選擇治療耐藥性結(jié)核病的方案上現(xiàn)有較多選擇性，無論是口服還是針劑藥物，當(dāng)患者出現(xiàn)一定耐藥性時(shí)，可進(jìn)行聯(lián)合用藥，搭配自身免疫系統(tǒng)的調(diào)理，往往能較好的治療。臨床與結(jié)核病的斗爭已持續(xù)多年，并且這項(xiàng)戰(zhàn)斗還將繼續(xù)，耐藥性結(jié)核病的流行已打響了21世紀(jì)新的斗爭篇章，需進(jìn)一步加大新的臨床治療手段研究與創(chuàng)新，為有效治療耐藥性結(jié)核病尋找出更好的治療方法。

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