中醫(yī)藥對缺血性卒中后神經(jīng)血管單元的保護作用

徐榛敏　劉雪梅　曾子修

摘要神經(jīng)血管單元（Neurovascular Unit，NVU）的提出改變了單純恢復腦組織血供是治療卒中后神經(jīng)元損傷的關鍵這一觀點，使人們認識到缺血性卒中誘導的腦損傷是一個復雜的病理過程，涉及到NVU中的各組成成分，而神經(jīng)保護的目標應從之前傳統(tǒng)觀點中對單一的神經(jīng)元保護擴展為對多組成成分的全面保護，藥物保護的靶點也應該針對各種有害因子。真正認識到全面保護會使缺血性卒中的治療達到更理想的效果。中藥具有多組分、多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑的全面保護及整體調節(jié)的優(yōu)勢和特點，與神經(jīng)血管單元治療策略的要求相吻合。現(xiàn)主要基于神經(jīng)血管單元，對中醫(yī)藥治療不同病機的中風研究進展進行綜述，以期為后續(xù)中醫(yī)藥治療缺血性卒中的臨床研究及方案選取提供一定參考。

關鍵詞缺血性卒中；神經(jīng)血管單元；中醫(yī)藥；保護作用

Progress of Study on Traditional Chinese Medicine in Protecting Neuro Vascular Unit after Ischemic Stroke

Xu Zhenmin1，Liu Xuemei2，Zeng Zixiu2，Zhang Xinyang2，Liu Xiaohan2，Zhang Yunling3

（1 Second Department of Encephalopathy，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China； 2 Experiment Center，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China； 3 Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

AbstractThe proposal of neurovascular unit（NVU）has changed the idea that pure rehabilitation of brain blood supply is the key to the treatment of neuron damage after a stroke which makes people realize that the brain injury induced by ischemic stroke is a complex pathological process.It involves the various components of NVU，and nerve protection goals should expand into a comprehensive protection of multiple components from a single neuron protection.Drug protection should target at all kinds of harmful factors in pathological process.The identification of comprehensive protection would allow the treatment of ischemic stroke to achieve ideal effects.The traditional Chinese medicine has the advantages and characteristics of multicomponent，multitarget，multilink and multichannel protection and overall regulation，which is in line with the requirements of the treatment strategy of neurovascular unit.Based on neural vascular unit，this paper reviewed the research progress of traditional Chinese medicine treatment of ischemic stroke in order to provide certain reference for followup treatment of traditional Chinese medicine clinical research and treatment of ischemic stroke.

Key WordsIschemic stroke； Neuro vascular unit； Traditional Chinese medicine； Protection effect

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.062

腦卒中與心血管疾病、腫瘤是當前威脅人類健康的三大主要疾病，卒中因其高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率、高死亡率“四高”的疾病特點，嚴重危害人類健康，給社會、家庭帶來沉重負擔。其中缺血性卒中占腦卒中發(fā)病率的60%～80%。缺血性卒中系腦組織缺血導致功能障礙的疾病，及時恢復血供應對腦組織損傷的修復及其功能恢復具有重要意義。但局限于溶栓后癥狀性顱內出血的危險增高和用藥時間窗的狹窄，僅有3%～5%的急性缺血性卒中患者從靜脈溶栓中獲益[1]。然而靜脈溶栓雖恢復了腦組織血供，但神經(jīng)元的損傷仍在發(fā)生，這說明腦缺血后神經(jīng)元壞死和凋亡不僅與腦組織的血供有關，還受其他因素影響。21世紀初期提出的神經(jīng)血管單元（NVU）這一概念，為缺血性卒中的發(fā)病機制及藥物治療靶點及診治策略的探討帶來了新思路[23]。

神經(jīng)元、星形膠質細胞、血腦屏障（BBB）以及細胞外基質是組成NVU的主要結構。其中BBB主要由微血管內皮細胞、內皮細胞間的緊密連接、基底膜、星形膠質細胞的足突、周細胞組成[4]，是組成神經(jīng)血管單元的核心結構[5]。將各組成成分視為一個整體，使人們認識到腦組織的損傷不僅僅是神經(jīng)元受損造成，更是與各組成成分之間的相互作用有關[6]。所有的細胞及基質成分都參與損傷的過程，并非只是神經(jīng)元或血管參與病理反應。這一整體概念的提出改變了之前對缺血性卒中的認識，將其置于一個整合的組織反應關聯(lián)中[7]。

NVU的主要病理變化過程在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展中常見，典型特征是首先由于缺血后造成組織缺氧，各種炎性反應因子釋放，引發(fā)炎性反應，與此同時血管生成激活，神經(jīng)血管單元各種細胞與非細胞成分間的復雜相互作用，多種因素共同導致血腦屏障通透性增加、腦水腫、神經(jīng)元損傷及功能障礙。因此提出保護“神經(jīng)血管單元”的治療策略，或許是糾正缺血性腦損傷更切實的方式[8]。將針對這一復雜的病理變化過程，將以往保護單一的神經(jīng)元擴展為對神經(jīng)血管單元中各組成成分的全面保護，同時藥物保護的靶點也由單一病理產(chǎn)物轉換為針對整個病理過程中的各種有害因子。只有從多途徑、多方位的全面保護才能使缺血性卒中的治療達到更理想的效果[9]。目前臨床治療過程中常選用不同作用機制的藥物進行聯(lián)合治療，以期起到協(xié)同增效的作用，例如自由基清除劑（依達拉奉）和谷氨酸受體拮抗劑的聯(lián)合使用、溶栓藥tPA和神經(jīng)保護劑的聯(lián)合等[10]。這一治療策略剛好與中醫(yī)藥的多靶點、多組分、多環(huán)節(jié)、多途徑的全面保護及整體調節(jié)的優(yōu)勢和特點相吻合。中醫(yī)藥對缺血性卒中后神經(jīng)血管單元各組分之間相互關聯(lián)的影響引起人們的重視。尋找安全、有效的中醫(yī)藥用于治療腦卒中已成為當今研究的重點和熱點。

1中藥對缺血性卒中后神經(jīng)血管單元各組成的保護作用

11清熱解毒類

111單味藥

單味黃芩功效為清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎，其中主要以清熱解毒功效見長。現(xiàn)代藥理表明，黃芩中含有大量黃芩苷元、黃芩苷等，具有清除自由基、降血脂、抗氧化、減輕心肌梗死后再灌注心肌損傷等藥理作用。經(jīng)黃芩苷前體制備而成的5，6二羥乙基黃芩苷對腦缺血再灌注所致神經(jīng)元損傷具有保護作用，其機制可能與抑制神經(jīng)元進行細胞凋亡有關[11]。半枝蓮作為清熱解毒類中藥的成員之一，主要由于廣泛應用于腫瘤治療中而被人們熟稔。近期有研究表明，半枝蓮中的主要成分—半枝蓮黃酮可以抑制Aβ2535引起的大鼠皮層星形膠質細胞的損傷，可能通過影響星形膠質細胞對阿爾茨海默病產(chǎn)生治療作用[12]。

112復方及中藥制劑

黃連解毒湯方出《肘后方》卷二，名見《外臺》卷一引《崔氏方》，由黃連、黃芩、黃柏、梔子四味藥組成，是清熱解毒類的代表方劑。有研究表明其湯劑水提物及其有效部位（總生物堿、總黃酮、總環(huán)烯醚萜）通過抑制星形膠質細胞過度活化，干預Cx43表達，保護缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞[13]。陳美麗等[14]的研究證明黃連解毒湯可降低腦缺血模型大鼠腦組織中NFKbp65含量，可能是該方治療腦缺血的作用機制之一。

苦碟子注射液自1997年在國內上市以來，廣泛運用于腦血管病的臨床治療中[15]，尤其以治療急性腦梗死初期火毒癥狀顯著效果佳。其以苦碟子全草為原料提取而成，有研究表明苦碟子注射液對缺氧誘導的血管內皮細胞損傷具有保護作用，其作用機制與下調PKCδ/MARCKS信號轉導通路的活性有關[16]。針對苦碟子注射液對神經(jīng)血管單元的保護機制還有待進一步的研究發(fā)現(xiàn)。

清開靈注射液也是臨床上常用的一種中藥注射劑，主要由梔子花、板藍根、黃芩苷、金銀花組成，具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅的功效，臨床上廣泛應用于急性腦梗死、腦出血、上呼吸道感染、肺炎及肝病等疾病的治療。研究表明可抗血小板聚集，延長凝血時間[17]；當缺血性卒中發(fā)生之后，小膠質細胞在受到缺氧刺激后，所分泌的NO、gp91phox及TLR4蛋白等物質能夠對血管內皮細胞造成損傷，清開靈注射液可以抑制炎性反應和氧化應激反應，保護BBB的完整性，對于缺血性卒中后腦損傷有積極的意義[18]。

醒腦靜注射液為中藥學“溫病三寶”之一“安宮牛黃丸”的水溶性靜脈注射劑型，主要成分為麝香、郁金、梔子、冰片，麝香開竅、醒腦，可興奮中樞神經(jīng)；冰片助麝香以通竅、清熱；郁金化痰、通竅，使痰化氣順；梔子清熱涼血、行氣開竅，諸藥配伍，共奏安神定志、涼血止痛、清熱解毒之功效。冰片、麝香不僅對小鼠生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開放效應[19]，且能對不完全腦缺血再灌注損傷模型小鼠BBB通透性的異常增高有抑制作用，表現(xiàn)出其在BBB處于病理狀態(tài)下仍對其功能的保護作用[20]，研究同時表明冰片、麝香兩味藥對BBB結構損傷有保護作用，其機制可能與下調血管內皮生長因子（VEGF），基質金屬蛋白酶9（MMP9）等蛋白表達有關[21]。有研究表明在臨床中醒腦靜注射液聯(lián)合應用依達拉奉對重癥顱腦損傷有治療效果明顯，可升高患者腦紅蛋白（NGB）、血紅蛋白（HGB）的表達，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[22]。除此之外，醒腦靜注射液尚可減輕腦水腫，降低顱內壓；抗氧化，減輕鈣超載；增強組織細胞耐缺氧能力，改善腦缺氧[23]。并可對P53/DRAM等信號通路的干預，抑制或者減輕缺血區(qū)及周圍區(qū)神經(jīng)元凋亡而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[24]

12清熱祛風化痰類

121單味藥

中藥天麻具有息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡的作用，主要提取物為天麻素、香草醇、香草蘭醛等。現(xiàn)代藥理研究證明，天麻及其提取物等在神經(jīng)損傷的多個環(huán)節(jié)起作用，同時涉及對膠質細胞和血管內皮細胞的影響[25]，還可降低外周血管、腦血管和冠狀動脈阻力，具有有多途徑、多靶點的腦保護作用特點[25]。

122復方及中成藥

腦缺血再灌注引發(fā)JAK2、STAT3通路激活加重神經(jīng)細胞損傷和凋亡，加味溫膽湯可通過抑制JAK2/STAT3通路活化減少神經(jīng)細胞凋亡，從而減輕腦缺血再灌注損傷[26]。另外研究表明，黃連溫膽湯大、中、小劑量組以及陽性對照組均能顯著減輕MCAO模型大鼠（腦缺血再灌注大鼠）神經(jīng)功能缺損癥狀，降低大鼠腦組織VEGF含量[27]。

痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，是臨床針對此類病機常用的中藥制劑。其中黃芩為君，具有清熱燥濕，瀉火解毒之功。熊膽粉、山羊角為臣藥，具有清熱解毒、息風止痙等作用。金銀花具有清熱解毒、疏散風熱的功效，與連翹共為使藥，連翹味苦性微寒質輕，取其清熱宣透之功，引諸藥入肺經(jīng)。本方五味藥相互配伍，共奏清熱、解毒、化痰、解驚之功效。楊林江[28]研究證明，痰熱清可調整血清中ET1，VEGF，vWF的表達，減輕了血管內皮的損傷。

13益氣活血類

131單味藥

三七具有活血止血、化瘀定痛、補虛強壯之效，目前臨床有多種提取物制劑，廣泛應用于心腦血管疾病的治療。其主要提取物三七總皂苷對MCAO模型大鼠腦組織有保護作用，有研究表明，其保護機制可能與促進轉化生長因子（TGF）β1的表達有關[29]，同時可促進腦缺血后受損的神經(jīng)元、星形膠質細胞及血管內皮細胞進行修復，從而提示三七總皂苷在缺血性卒中的治療中具有多靶點、多方位的作用[30]。紅景天具有健脾益氣，活血化瘀之功，經(jīng)研究表明紅景天苷能夠降低MCAO模型大鼠神經(jīng)功能受損[31]，同時可以增加Nissl陽性細胞數(shù)目，提高Neun的表達，具有神經(jīng)保護作用，此作用主要是通過促進抗凋亡因子Bcl2表達，減少細胞凋亡；增加神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的蛋白表達，促進腦保護；下調軸突生長抑制因子NogoA及其受體Ng R的蛋白表達所實現(xiàn)。由此可見，紅景天苷亦具有多靶點治療缺血性卒中后神經(jīng)血管單元受損的功效。

132復方及中成藥

補陽還五湯作為益氣活血代表方劑之一，由清代著名醫(yī)家王清任創(chuàng)立，開創(chuàng)了益氣活血治療中風的先河。其認為中風，半身不遂，偏身麻木是由于氣虛血瘀而成。補陽還五湯中以升陽補氣之圣藥黃芪為君，當歸尾、赤芍等活血，地龍通絡，臨床用以治療中風后遺癥期肢體活動不利，緩解患者乏力感，效果甚佳。賀小松等[32]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以保護NVU功能完整性，從而減少缺血性卒中發(fā)生后神經(jīng)元凋亡及死亡數(shù)目，減少腦組織梗死面積，提高臨床患者后期行為學康復。有研究表明，補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血具有保護作用，其作用可能與保護神經(jīng)血管單元中的BBB，抑制MMP9、MMP2、VEGF、vWF的表達有關[33]。另有研究證明，復方丹參片（丹參，三七，冰片）可明顯改善急性腦缺血大鼠的神經(jīng)功能，縮小梗死面積，顯著增加大鼠腦內VEGF、bFGF、Ang1、Ang2等血管生長因子的表達，促進急性腦缺血大鼠腦缺血組織側枝循環(huán)的建立，提高大鼠的神經(jīng)功能評分，對大鼠的一般情況也有改善[34]。

血塞通注射液的主要成分是三七提取物—三七總皂苷，具有抑制血小板聚集，降低血液黏度，擴張血管，增加腦血流量，改善梗死后腦組織的血液供應的作用，尤其是其可以明顯增加側支循環(huán)的建立，使缺血半暗帶缺血缺氧的情況得到好轉，從而促進神經(jīng)元恢復[35]。三七總皂苷可通過對神經(jīng)細胞凋亡、鈣離子通道、自由基及脂質過氧化物、相關信號通路的蛋白表達等多環(huán)節(jié)和多靶點的作用來實現(xiàn)對腦缺血/再灌注損傷的保護和神經(jīng)功能修復[36]。

目前證屬氣虛血瘀的卒中患者，除了口服中藥外，臨床聯(lián)合應用黃芪注射液[37]、參麥注射液[38]、生脈注射液，與燈盞細辛[39]、丹參[40]、川芎嗪[41]、銀杏[42]等注射液可達到益氣活血，最終實現(xiàn)保護神經(jīng)元與改善循環(huán)的雙重效果。

14滋陰活血類

141單味藥

麥冬作為典型滋陰類藥物，具有養(yǎng)陰生津、清心除煩的功效，近年來有研究在其提取物麥冬皂苷D中發(fā)現(xiàn)，麥冬尚具促進血管新生及修復受損星形膠質細胞有關。研究表明，其可明顯增加缺氧后星形膠質細胞培養(yǎng)上清中的VEGF蛋白和缺氧誘導因子1α（HIF1α）蛋白表達，同時具有促進腦缺血后星形膠質細胞增殖的作用。由此推測麥冬皂苷D可通過調節(jié)HIF1α基因的轉錄，啟動下游目的基因VEGF的轉錄表達通過旁分泌和自分泌的形式作用于星形膠質細胞，促進星形膠質細胞增殖來修復腦損傷[43]。

142復方及中成藥

脈絡寧注射液是臨床上廣泛用于治療腦血管病的一種中藥制劑[44]，療效可靠，不良反應小。原方出自著名醫(yī)方“四妙勇安湯”，主要組成藥物為玄參、牛膝、石斛、金銀花等，化學成分包括香豆素類、苯丙素類、昆蟲變態(tài)激素、三萜皂苷等[45]，具有養(yǎng)陰清熱、活血化瘀的功效[46]。有研究表明脈絡寧注射液能明顯縮小MCAO模型大鼠的腦梗死范圍，降低毛細血管通透性，減輕腦水腫等作用，但作用機制尚不明確[4748]。龐曉斌等[49]研究發(fā)現(xiàn)，脈絡寧能使緊密連接蛋白1和閉合蛋白的表達增加。考慮脈絡寧可降低MCAO模型大鼠血腦屏障通透性的機制可能與上調腦微血管內皮細胞間連接蛋白緊密連接蛋白1和閉合蛋白的表達有關。有研究表明，脈絡寧注射液可以明顯改善MCAO模型大鼠腦組織神經(jīng)血管單元各組成的病理變化；減少海馬結構膠質纖維酸性蛋白（GFAP）和Ibal陽性細胞的數(shù)量；降低MCAO模型大鼠腦組織TNFa，ILl/3，ICAMl，VCAMl的表達。考慮脈絡寧注射液對MCAO模型大鼠NVU具有明顯的保護作用，其機制可能涉及抑制星形膠質細胞和小膠質細胞的激活，以及多種炎性反應因子的分泌和表達[50]。吳婷等的實驗結果顯示，脈絡寧注射液可降低腦缺血再灌注大鼠的行為指標評分，增加腦組織勻漿中超氧化物歧化酶（SOD）的水平、降低丙二醛水平、降低腦梗死面積，表明脈絡寧注射液具有抗氧化的作用，可減輕腦缺血再灌注所造成的損傷，改善腦功能。由此可見脈絡寧注射液治療缺血性卒中的作用方向并不局限于抗炎、促進NVU中各組分修復，亦有抗氧化等多層次的作用。

15益腎填精類

151單味藥

地黃具有補血養(yǎng)陰、益腎填精之功，其中尤以熟地黃益腎為佳，梓醇是地黃的有效成分之一，有研究曾采用電鏡發(fā)現(xiàn)梓醇治療后神經(jīng)元突觸數(shù)目增多[51]，缺血腦區(qū)新生血管增多，但內皮水腫卻明顯減輕[52]，顯示出梓醇對神經(jīng)血管單元整體保護和修復作用，采用另一種手段觀察了梓醇對各組分構筑的影響，從而證實了梓醇對神經(jīng)血管單元的保護和修復作用，為臨床使用地黃治療缺血性卒中提供了可視化依據(jù)[53]。

152復方及中成藥

如果說地黃是益腎填精的代表中藥，那以地黃為君藥的地黃飲子無疑是其代表方。代表中成藥為培元通腦膠囊，其主要由制何首烏、熟地黃、天冬、龜甲等補腎填精的藥物組成。有研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子和培元通腦膠囊對MCAO模型大鼠缺血側大腦皮質區(qū)細胞凋亡有影響[54]。2種中藥復方可抑制大鼠缺血側大腦皮質區(qū)細胞凋亡相關因子CytC蛋白表達，可能有促進局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織修復的意義，需要進一步擴大樣本量來實現(xiàn)。

中醫(yī)藥多靶點的優(yōu)勢符合NVU治療策略需求，如何更好地利用中醫(yī)藥優(yōu)勢進行多靶點腦保護研究，并且提高臨床安全性，將成為當今研究的重點和熱點[55]。

2針灸對缺血性卒中的神經(jīng)血管單元的保護作用

近年來，針灸對缺血性卒中的治療作用越來越得到人們的重視。我們在臨床中不得不認識到缺血性卒中的高致殘率，即使早期給予規(guī)范的藥物和康復治療，仍有50%～60%的患者遺留不同程度的功能障礙[56]。對于這些患者，針灸的干預治療效果是不可忽視的。夏文廣等[57]的研究表明，滋水涵木”針刺能促進大鼠腦梗死后神經(jīng)血管單元的相關蛋白VEGF、SYN的表達，減少腦梗死體積，促進神經(jīng)功能的后期恢復。朱路文等對于頭穴取穴治療缺血性卒中具有深入探討，他們采用頭穴叢刺，同時輔助進行康復訓練，利用頭穴叢刺直透顱骨，直接刺激大腦皮質，治療病變部位，發(fā)現(xiàn)頭穴叢刺可促進缺血半暗帶組織中VEGF、LN的表達，從而腦微血管再生，改善BBB的通透性。針灸治療具有針法迥異多樣，取穴也大不相同的特點，這樣一方面體現(xiàn)了中醫(yī)特色，另一方面也應認識到其中的不足，臨床操作中還是應該以中醫(yī)基礎理論為指導，融合現(xiàn)代科學技術手段，尋找規(guī)范有效并且可以推廣的針灸治療康復方案，以提高缺血性卒中后的康復效果。

3結論

神經(jīng)血管單元這一概念的提出完善了人們對缺血性卒中造成腦損傷原因的認識，同時也為臨床預防和治療卒中后腦損傷提供了新的研究方向。中醫(yī)藥具有多組分、多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑的全面保護及整體調節(jié)的優(yōu)勢，對NVU各組分具有修復作用，可以改善缺血性卒中發(fā)生后腦組織內環(huán)境，對缺血造成神經(jīng)功能損傷可以部分恢復，減輕臨床患者由此造成的神經(jīng)功能缺損癥狀。但就中醫(yī)藥在NVU各組分之間復雜的調控機制中扮演了何種角色這一問題，尚缺乏系統(tǒng)的研究與評價，值得在今后的科學研究中深入探討。

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（2018-04-08收稿責任編輯：楊覺雄）