高原肺水腫治療藥物的超適應證用藥現狀分析

劉可欣 黃學文 徐福春 阿呷爾布 王聚樂

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-0995-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.32

摘 要 目的：分析高原肺水腫治療藥物的超適應證使用現狀，為促進高原地區各醫療機構合理用藥，建立相關管理流程提供參考。方法：以“高原肺水腫”“治療”“Altitude illness”“Treatment”等為關鍵詞，組合查詢自建庫起至2017年9月的中國知網、PubMed、Embase等數據庫，閱讀文獻后篩選提取高原肺水腫治療藥物，對比其在我國上市制劑的藥品說明書信息，并進行歸納、總結和分析。結果：歸納文獻中提及的高原肺水腫治療藥物，最終統計出硝苯地平、西地那非、他達拉非、氨茶堿等16種治療藥物，這些藥物在我國上市的相應制劑說明書中，均未查見有高原肺水腫的適應證。結論：目前普遍存在高原肺水腫治療藥物超適應證用藥現象，規范醫院超說明書用藥管理迫在眉睫。建議完善高原肺水腫治療藥物超說明書管理流程，促進藥物的合理使用。

關鍵詞 高原肺水腫；治療；藥物；超適應證用藥

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the situation of off-indication drug use of drugs for high altitude pulmonary edema （HAPE）， and to provide reference for promoting rational drug use in medical institutions of plateau area and establishing relevant management process. METHODS： By taking “HAPE” “treatment” “Altitude illness” “Treatment” as keywords， retrieving from CNKI， PubMed， Embase database during build up to Sept. 2017， drugs for HAPE were screened and extracted after reading the literatures. Drug package inserts of listed preparations were compared， summarized and analyzed. RESULTS： Drugs for HAPE in literatures were screened， and 16 kinds of drugs were summarized finally as nifedipine， sildenafil， tadalafil， aminophylline， etc. Indication of HAPE was not found in drug package inserts of those listed preparations. CONCLUSIONS： At present， there is a universal phenomenon of off-indication drug use of drugs for HAPE， and it is imminent to regulate the management of off-label drug use in the hospital. It is suggested to improve the off-label drug use management flow of drugs for HAPE so as to promote rational drug use.

KEYWORDS High altitude pulmonary edema； Treatment； Drugs； Off-indication use

高原肺水腫（High altitude pulmonary edema，HAPE）是一種特發于高原低氧環境的肺水腫，由于高原缺氧環境下肺動脈壓力增大，肺循環阻力增加，而導致肺血管內液體滲透到肺泡或者肺間質內所形成的非心源性肺水腫[1]。在我國，HAPE是高原地區（西藏、青海等地）特有的常見急重癥，其進展及變化迅速，一旦診治不及時會危及生命，對進入高原地區的人群有較大的危害[2]。HAPE治療措施主要包括氣體治療[3-4]（包括氧氣治療、一氧化氮治療）和藥物治療[5]。可能由于該疾病發生的區域有限，導致目前關于HAPE治療指南較少，缺乏統一治療藥物，即使有指南[6]中提及某些藥品，也涉及到超適應證用藥現象。筆者以“高原肺水腫”“治療”“Altitude illness”“Treatment”等為關鍵詞，組合查詢自建庫起至2017年9月的中國知網、PubMed、Embase等數據庫。結果，共檢索到相關文獻454篇，其中有效文獻18篇。筆者閱讀文獻后篩選提取HAPE治療藥物，對比其在我國上市的制劑的藥品說明書信息，就HAPE近年來的治療措施進行綜述，探討治療藥物的超適應證用藥現狀，為高原地區各醫療機構建立超說明書用藥管理規定與管理流程提供參考。

1 HAPE的治療藥物

藥物是治療 HAPE重要手段之一。隨著對 HAPE發病機制等基礎研究的不斷深入，用于治療 HAPE的藥物也推陳出新。筆者檢索國內外相關數據庫，用預先設計的數據表格提取HAPE治療文獻中提及的治療藥物，歸納整理后得出目前主要治療藥物包括降低肺動脈壓藥、利尿藥、糖皮質激素類藥、中成藥及其他藥物。

1.1 降低肺動脈壓藥

這些藥主要有硝苯地平、西地那非、他達拉非、氨茶堿、波生坦、納洛酮、伊洛前列素、酚妥拉明等。硝苯地平為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥，能阻滯血管平滑肌鈣內流，故可有效松弛肺部血管平滑肌、降低外周阻力從而降低肺動脈高壓。動物實驗提示，硝苯地平還具有一定的抗氧化功能[7]。西地那非、他達拉非均為肺血管高選擇性的磷酸二酯酶5抑制劑，通過增加內皮細胞一氧化氮釋放及抗增殖、抗氧化等作用舒張肺血管、降低肺動脈壓、減低肺循環阻力，同時可以逆轉血管重構，改善心肺功能。氨茶堿為茶堿與乙二胺復鹽，主要藥理作用來自于茶堿，其可通過降低肺動脈高壓和肺血管阻力，改善血氣和組織氧代謝障礙[8]。波生坦為雙重內皮素受體拮抗藥，可降低肺和全身的血管阻力，逆轉肺血管和右心室肥大。納洛酮為阿片受體拮抗劑，通過拮抗內源性阿片肽釋放，改善微循環，抑制花生四烯酸代謝，阻斷β-內啡肽的縮血管作用而降低肺動脈壓、 促進肺部氣體交換及抑制對心功能的損害而改善心功能，達到搶救高原肺水腫的目的[9]。伊洛前列素為人工合成前列環素類似物，吸入后直接擴張肺動脈血管，持續降低肺動脈壓力和肺血管阻力，有研究顯示其可以迅速改善高原低氧血癥，加快高原習慣過程[10]。酚妥拉明為α受體阻滯藥，可擴張體循環小動脈和大靜脈，使后者發揮正性肌力作用，改善肺動脈高壓[8]。

1.2 利尿藥

由于HAPE的發生與患者水鈉潴留密切相關，適當利尿脫水可減少血容量，減輕右心負荷，降低肺血管阻力，故使用利尿藥成為治療HAPE的方式之一。筆者查詢后發現可用于治療HAPE的利尿藥主要有呋塞米和乙酰唑胺。呋塞米為強效利尿藥中的袢利尿藥，乙酰唑胺為非競爭性碳酸酐酶抑制劑，通過減少腎對碳酸氫鹽的再吸收，增加尿液中鈉和碳酸氫鹽的排泄，可預防由高原地理環境所致由CO2排出過多所形成的呼吸性堿中毒癥狀，促進高原習服。雖然有研究顯示，利尿藥能鈍化低氧性肺血管收縮[11]，但沒有證據特別支持該藥具有預防HAPE作用[12]，僅臨床觀察提示乙酰唑胺可預防再入性HAPE發生。同時，應注意部分HAPE患者病發血容量損耗，不適用于利尿藥治療[6]。

1.3 糖皮質激素類藥

糖皮質激素類藥的使用主要基于其可穩定血管內皮細胞及肺泡上皮細胞功能 ，降低毛細血管通透性，解除支氣管痙攣 ，促進肺內滲出液吸收的作用。牟信兵等[13]研究發現，HAPE患者可能存在腎上腺皮質功能障礙，故對一些嚴重患者使用糖皮質激素類藥治療，例如地塞米松、氫化可的松緩解HAPE。同時，Eide RP等[14]研究也指出，不推薦將糖皮質激素類藥作為HAPE首選治療，因為其長期使用可能使腎上腺功能受抑制，發生一系列相關不良反應。

1.4 中成藥

中醫觀點認為，氣血兩虛、氣滯不順為HAPE主要病因。結合該理論，我國學者對傳統中藥抗缺氧作用及療效進行了大量研究，篩選出一些可用于預防和治療HAPE的中成藥，包括單方制劑和復方制劑。單方制劑以紅景天、枸杞、刺五加等為代表，復方制劑以含有西洋參、人參、紅景天等組成的多參高山寧片、益心康膠囊、高原安膠囊、銀杏葉提取物、復方天棘膠囊、高防Ⅰ號、洛布桑膠囊、諾迪康膠囊、復方紅景天膠囊、 藏王寶膠囊、地奧心血康膠囊等為代表[15]。但目前暫無中成藥制劑被國際公認或已廣泛用于治療HAPE。

1.5 其他藥物

有文獻報道普萘洛爾、重組人腦利鈉肽、厄貝沙坦、左旋精氨酸在高原肺水腫治療中也具有一定的作用[15-18]。

2 治療HAPE藥物的藥品說明書中相關適應證內容

對上述16種藥品收集其說明書，列出其說明書適應證內容，發現各藥品說明書適應證均無HAPE，僅波生坦、伊洛前列素適應證包含肺動脈高壓。說明目前在HAPE治療領域，超適應證用藥現象普遍存在。16種藥品說明書適應證內容詳見表1。

3 討論

3.1 超適應證用藥與超說明書用藥

本文探討的超適應證用藥為超說明書用藥中的一種類型。藥品說明書是藥品生產企業提供，并經國家藥品監管部門批準后，用來指導患者合理使用的技術性資料及申請注冊時必備的資料，承擔著保護患者用藥安全的法律使命[19]。目前定義的超說明書用藥，又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法[20]，故超適應證使用藥品屬于超說明書用藥。

3.2 超說明書用藥管理的國內外情況

目前全球已有7個國家[21]對超說明書用藥進行相關立法，分別為美國、意大利、德國、新西蘭、荷蘭、印度和日本。僅印度明令禁止超說明書用藥，其余國家從法律或規范等層面接受超說明書用藥。同時在美國，FDA已批準藥物中有21%存在超說明書用藥情況[22]。而我國相關政府部門先后制訂了《中華人民共和國藥品管理法》《醫療機構藥事管理規定》《處方管理辦法》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》等多部規范藥品使用的法規，但迄今尚無法律法規明確對“超說明書用藥”這一行為進行規定[23-24]，且《中華人民共和國侵權責任法》《中華人民共和國執業醫師法》《中華人民共和國藥品管理法》中涉及的相關條款原則上都不支持超說明書用藥。直至2015年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組發布《超說明書用藥專家共識》[20]才指出，超說明書用藥必須有充分的文獻報道、循證醫學研究結果等證據支持。有調研報告[25]納入我國1 163家醫院，收集到涉及405種藥品的756例超藥品說明書用法。其中71.88%的醫院允許超說明書用藥，僅32.07%醫院有超說明書用藥管理規定。提示規范醫院超說明書用藥管理迫在眉睫。

3.3 建議

目前雖然尚無我國超說明書用藥情況的大數據調查，但超說明書用藥現象已經非常普遍[25-27]。本研究以HAPE的治療藥物為例，文獻報道的治療藥物幾乎均存在超適應證用藥。由于HAPE為高原地區特有疾病，高原地區又屬于醫療水平相對落后地區，因而相關報道文獻類型以綜述和臨床隊列研究為主，缺乏大規模隨機對照試驗，故即使這些治療藥物療效可能已得到醫學實踐的證實，仍然缺乏充分的循證醫學研究[28]。于是此類情況如同一把“雙刃劍”，雖滿足一些臨床治療需要，也帶來諸多問題，如患者的安全隱患及醫方的法律責任風險等。因此，在目前超說明書用藥的法律法規暫時缺乏、超說明書用藥規范不夠完善的時候，衛生職能部門有義務加強對藥品說明書的規范化管理，加強對藥品生產企業的監管；醫療機構有必要明確超說明書用藥的操作流程，規范超說明書用藥行為；醫師與臨床藥師有必要推進循證醫學的開展，嚴格把握藥物治療與試驗的界限，強化藥品使用知識培訓避免超說明書用藥危害或風險，完善患者知情告知流程，監測超說明書用藥的相關不良反應[29]，最終既保障患者的安全，又保證合理用藥，切實降低醫療執業和患者的用藥風險。

參考文獻

[ 1 ] LUKS AM. Physiology in medicine：a physiologic appro- ach to prevention and treatment of acute high-altitude illnesses[J]. J Appl Physiol，2015，118（5）：509-519.

[ 2 ] KORZENIEWSKI K，NITSCH-OSUCH A，GUZEK A，et al. High altitude pulmonary edema in mountain climbers[J]. Respir Physiol Neurobiol，2015，209（5）：33-38.

[ 3 ] 湯恩杰，周其全，羅勇軍.高原肺水腫的診療及預防研究進展[J].人民軍醫，2014，57（2）：213-215.

[ 4 ] 羅曉紅，郭文靜.高原肺水腫易感基因多態性研究進展[J].解放軍醫學院學報，2016，37（1）：96-98.

[ 5 ] 姜艷，王雷琛，王劍波.高原肺水腫發病機制及防治研究進展[J].國際藥學研究雜志，2016，43（1）：139-145.

[ 6 ] LUKS AM，MCINTOSH SE，GRISSOM CK，et al. Wilderness medical society practice guidelines for the prevention and treatment of acute altitude illness：2014 update[J]. Wilderness Environ Med，2014，25（4）：4-14.

[ 7 ] 張天泰，戴德哉.硝苯地平對大鼠肺動脈高壓的治療作用及其機制探討[J].藥學進展，2003，27（4）：227-229.

[ 8 ] 趙振，顧玉海，多杰.高原肺水腫的治療研究進展[J].中國醫藥指南，2013，11（7）：468-470.

[ 9 ] 李彥輝.臨床急救中納洛酮的有效應用[J].吉林醫學，2009，30（22）：2800-2801.

[10] 馬廣全，蔣偉，曹同文，等.吸入伊洛前列素對初入海拔5200 m青年肺通氣功能的影響[J].西北國防醫學雜志，2011，32（6）：443-444.

[11] TABER RL. Protocols for the use of portable hyperbaric chamber for the treatment of high altitude disorders[J]. J Wilderness Med，1990，1（3）：181-192.

[12] GRISSOM CK，ROACH RC，SARNQUIST FH，et al. Acetazolamide in the treatment of acute mountain sickness：clinical efficacy and effect on gas exchange[J]. Ann Intern Med，1992，116（6）：461-465.

[13] 牟信兵，李素芝，高鈺琪，等.高原肺水腫患者再缺氧損傷的觀察[J].中華航空航天醫學雜志，2003，14 （2）：110-112.

[14] EIDE RP，ASPLUND CA. Altitude illness：update on prevention and treatment[J]. Sideline Event Manage，2012，11（3）：124-130.

[15] 孫芳云，趙勤，袁東亞.高原肺水腫藥物治療機制研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志，2016，30（10）：1088-1089.

[16] 侯銅川.重組人腦利鈉肽在治療高原肺水腫中的應用[J].西南軍醫，2009，11（1）：124.

[17] 陳礴，張素琴.厄貝沙坦治療高原肺水腫療效觀察[J].臨床薈萃，2008，23（7）：509-510.

[18] 朱永安，張西洲，哈振德，等.左旋精氨酸治療高原肺水腫患者血流動力學觀察[J].中國急救醫學，2002，22（4）：217-218.

[19] 國家食品藥品監督管理局.藥品說明書和標簽管理規定[S]. 2006-06-01.

[20] 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組.超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應雜志，2015，17（2）：101-103.

[21] 張伶俐，李幼平，曾力楠，等. 15國超說明書用藥政策的循證評價[J].中國循證醫學雜志，2012，12（4）：426-435.

[22] RADLEY DC，FINKELSTEIN SN，STAFFORD RS. Off- label prescribing among office-based physicians[J].Arch lntern Med，2006，166（9）：1021-1026.

[23] 唐蕾，韋炳華，何秋毅，等.超說明書用藥的現狀及其法律風險[J].中國藥房，2014，25（45）：4225-4228.

[24] 鄧斌，韋炳華，洪曉丹，等.超說明書用藥與司法評判沖突的現狀及對策[J].中國藥房，2017，28（28）：3892-3895.

[25] 韓毅音，徐蓓，梅升輝，等.中國醫院超說明書用藥調查與對策研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（8）：756-758.

[26] 張波，趙彬，張鈺宣，等.我院“藥品說明書之外的用法”現狀調查和探討[J].實用藥物與臨床，2014，17（5）：661-665.

[27] 姜德春，元華龍.兒科超說明書用藥的研究現狀與進展[J].兒科藥學雜志，2013，19（4）：53-56.

[28] 曾憲濤，崔一民，馮佳佳，等.制訂/修訂《超說明書用藥循證評價》的基本方法與程序[J].中國研究型醫院，2017，4（5）：35-39.

[29] 朱安祥，汪濤.超說明書用藥的風險及其防范[J].中國醫院用藥評價與分析，2016，16（1）：126-128.

（收稿日期：2017-12-11 修回日期：2018-03-01）

（編輯：余慶華）