基于COX回歸的血液透析死亡風險模型研究

鄭培豪 李智 綦小蓉

摘 要：血液透析技術是針對終末期腎病最常用的治療手段。為了對患者死亡風險作出預測，便于醫生更有針對性地治療，很多學者提出了各式各樣的死亡風險預測模型，但是這些模型大多是基于歐美人群建立的。為此提出新的適用于我國血液透析患者的死亡風險預測模型，并引入哈佛癌癥指數法，對血液透析死亡風險進行等級量化，讓醫生更加直觀地了解患者風險，更好地對不同風險的患者進行管理。經過ROC曲線驗證，該預測模型的預測能力和準確率較高。

關鍵詞：血液透析；死亡風險預測模型；哈佛癌癥指數法；等級量化

DOI：10.11907/rjdk.173303

中圖分類號：TP319

文獻標識碼：A 文章編號：1672-7800（2018）006-0142-04

Abstract：The hemodialysis （HD） technique is the most commonly used treatment for end-stage renal disease. Various risk prediction models for death have been built to help doctors make more effective treatment， but most of these models are based on European and American population.Therefore， this paper proposes a new prediction model of hemodialysis death risk for Chinese patients， which employs the Harvard Cancer Index to quantify the risk of death from hemodialysis and make doctors more intuitively understand the patients risks so as to treat patients of different risk levels more effectively. Through the ROC curve validation， it proves that the predictive model has high prediction and accuracy rate.

Key Words：hemodialysis； prediction model of death risk； Harvard Cancer Index； rank quantification

0 引言

血液透析技術是針對終末期腎病的主要治療手段，其技術已有很大進步，HD患者死亡率也逐漸降低，并且有學者提出一種基于K均值和關聯規則的慢性腎病透析時機預測方法。該方法克服了過擬合局限，得到了透析時機預測規則，并實現了精準預測[1]，但是患者的死亡風險仍不容小覷[2-4]。在美國已經接受透析治療的患者中，2003-2012年的年死亡率非常高，達到160‰人年，遠超過美國平均死亡率（8.45‰人年）[5]。在歐洲接受透析治療的患者中，每年的死亡率也非常高，達到192‰人年，高出普通人群16倍[6]。北京市2006-2010年的數據顯示，血液透析患者死亡率在47.8‰～76.8‰人年[7]，而北京市總死亡率為4.31‰人年[8]。心血管合并癥、感染、猝死等都是HD患者的主要死亡原因[9-10]。風險預測模型作為一種數學模型用來預測終點事件發生幾率，目前已廣泛應用于醫學領域，如查爾森合并癥指數（Charlson Comorbidity Index，CCI）[11]、系統性紅斑狼瘡活動度評分（SLEDAI）[12]、EuroSCORE II心臟手術風險預測模型[13]等。Mauri等[14]利用Logistic回歸確定透析一年后死亡風險因素，并設計、驗證了預后模型量化每個血液透析患者死亡風險，結果表明，一年后死亡率占總研究人數的16.5%。Floege J等[15]利用Cox回歸建立風險預測模型，再利用馬爾科夫鏈處理缺失數據，從而建立歐洲某地區血液透析患者1年和2年后死亡風險得分預測模型。Wagner等[16]利用Cox回歸風險模型，預測英國血液透析患者3年后的死亡風險。

本文提出針對中國血液透析患者死亡風險預測模型，并且引入哈佛癌癥指數法，以便醫生通過該模型對處于不同風險等級的患者作出更有針對性的治療。

1 基本原理與方法

1.1 實驗數據

本文數據集選取自成都某醫院腎內科2013-2015年275例血液透析患者的實驗室檢查數據（將275名血液透析患者隨機分成訓練組200例，占總體72.7%和驗證組75例，占總體27.3%），包括患者性別（Sex）、年齡（Age）、平均動脈壓（BP）、白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、甘油三酯（TG）、血總鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺素（PTH）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL_C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL_C）、腎小球濾過率（GFR）總共13個指標。各研究變量定義及取值見表1。

1.2 基本原理

1.2.1 Cox回歸

Cox回歸是一個用于生存分析的半參數模型，目的是找出影響生存的危險因素，在醫學中常用于腫瘤和其它疾病的預后分析。

當不存在其它因素影響時，h-0（t）表示t時刻風險率。當存在其它因素影響時，h（t）表示t時刻風險率。將Logistic回歸模型中的p/（1-p）用死亡風險率比h（t）/h-0（t）代替即可得到Cox回歸模型。

1.2.2 受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）

利用驗證組數據驗證得到風險預測模型，繪制ROC曲線。ROC下面的面積大于0.8為優秀，0.7～0.8為中等，0.6～0.7為差，小于0.5無意義。同時通過截斷點計算模型的靈敏度和特異性。

1.2.3 哈佛癌癥風險指數法

哈佛癌癥風險指數法是哈佛大學根據美國流行病學資料開發的一種評估方法，該方法起初主要用于腫瘤風險預測[17]。該方法主要基于流行病學數據及研究資料，量化各個風險因素與疾病發病率之間的關系，最終將患者按照疾病發病風險大小劃分成7個等級，即從“很低”到“非常高”。哈佛癌癥指數法設計的目的在于鼓勵個人改變影響危險因素發生的行為，從而達到疾病預防目的。如今，以哈佛癌癥指數法為基礎構建的疾病發病風險預測模型已被用于臨床實踐，且在實際應用中對于鼓勵個人改變影響某些風險因素出現的行為起了關鍵作用[11]。

1.3 模型建立流程

在Cox回歸模型構建前需要考慮因素之間的共線性問題，當多重共線性問題存在于各因素之間時，需將上述指標進行共線性診斷，如表2所示。

從表2可以看出，各臨床變量方差膨脹因子（VIF）均小于5，容差（Tolerance，Tol）均大于0.2，說明上述臨床變量之間不存在明顯共線性關系，可對各臨床變量作Cox回歸分析。

1.3.1 單因素分析

以血液透析患者存活時間和結局為分析變量，以數據集中性別、年齡、平均動脈壓等13個因素為自變量，對275例樣本進行單因素Cox回歸分析，檢驗水準為0.10，規定P<0.10有統計學意義，P>0.10則沒有統計學意義。結果如表3所示。結果表明：有統計學意義的自變量包括性別、年齡、血總鈣、甲狀旁腺素、低密度脂蛋白膽固醇。

1.3.2 多因素分析

根據1.3.1的結果，將具有統計學意義的臨床變量引入多因素Cox回歸模型進行多因素分析，進入多因素分析最低標準為0.10，排除標準為0.15，結果如表4所示。

由結果可以看出，表中5個臨床變量都不同程度地影響血液透析患者死亡事件的發生，其中性別的相對危險度為0.776，說明女性患者死亡風險是男性患者死亡風險的0.776倍，年齡的相對危險度為1.521，說明高齡患者死亡風險是中、青年患者死亡風險的1.521倍。鈣的相對危險度為0.814，說明鈣正?；颊咚劳鲲L險是鈣異?；颊咚劳鲲L險的0.814倍。甲狀旁腺素的相對危險度為0.831，說明正常甲狀旁腺素患者死亡風險是甲狀旁腺素非正?；颊咚劳鲲L險的0.831倍。低密度脂蛋白膽固醇的相對危險度為1.326，說明低密度脂蛋白膽固醇異?；颊咚劳鲲L險是低密度脂蛋白膽固醇正?；颊咚劳鲲L險的1.326倍。

1.4 血液透析患者死亡風險等級量化研究

哈佛癌癥風險指數法，是將影響疾病發病的風險因素相對危險度值轉換成危險分數，并根據危險分數對疾病進行等級劃分的一種方法。引入哈佛癌癥風險指數法對血液透析患者死亡風險等級進行量化，以血液透析患者死亡為結局變量，以上述與死亡風險有關的風險因素包括性別、年齡、血總鈣異常、低密度脂蛋白膽固醇異常、甲狀旁腺素異常為影響變量，構建血液透析患者死亡風險等級指數。各研究變量定義及賦值如表5所示。

1.4.1 哈佛癌癥風險指數法

基于哈佛癌癥風險指數法，建立血液透析死亡風險等級指數步驟如下：

①基于1.3節得出的血液透析患者風險因素，確定其相對危險度（RR）值大??；②將各危險因素的相對危險度值根據危險分數轉換為危險分數；③確定影響疾病發生的風險因素在總人群中出現的概率；④根據公式計算血液透析患者平均風險分數，其公式定義為：平均風險分數=∑（每個風險因素出現率×每個風險因素的危險分數）⑤根據表5和表6計算每個血液透析患者死亡風險得分值；⑥計算每個血液透析患者危險分數與人群平均危險分數的比值R；⑦根據表5和表7將每個血液透析患者根據死亡風險水平進行等級劃分，從表7可知，患者死亡風險水平可從很低到很高劃分為7個等級。

1.4.2 血液透析患者死亡風險指數構建

（1）主要風險因素及其相對風險大小。基于1.3節研究結果，確定與血液透析患者死亡風險有關的風險因素相對危險度大小如表8所示。根據表5和表6將血液透析患者各個死亡風險因素轉換成具體的危險分數。轉換結果表明，性別、年齡、血總鈣、甲狀旁腺素、低密度脂蛋白膽固醇對應的危險分數分別為5分、10分、5分、5分和5分。

（2）計算血液透析人群平均風險分數。根據實驗數據集及文獻資料，計算影響血液透析患者死亡的各危險因素在人群中平均暴露率，取值如表5和表8所示。根據平均風險分數計算公式：

平均風險分數=∑（每個風險因素出現率×每個風險因素的危險分數），經過計算可得血液透析患者平均風險分數為10.62，取整值為11。

（3）血液透析患者死亡風險等級劃分。首先計算每個血液透析患者死亡風險分數與平均風險分數的比值R，然后根據表5和表7將血液透析患者按照死亡風險水平劃分成相應的等級。

2 實驗分析

2.1 實驗結果

將構建的風險預測模型應用于驗證組進行檢驗，繪制ROC曲線，如圖1所示。ROC曲線下的面積為0.734，95%CI（0.618～0.850），靈敏度為0.860，特異度為0.652，說明這個預測模型的預測能力和準確率比較好。

根據數據集，計算血液透析患者死亡人數與風險等級之間的關系，從而對基于哈佛癌癥風險指數法構建的血液透析患者死亡風險等級指數進行檢驗。不同風險等級血液透析患者分布情況如表9所示，根據哈佛癌癥風險指數法將患者按照死亡風險等級分成4個等級：較低風險、一般風險、高風險、較高風險。不同血液透析死亡風險等級中評估對象的死亡情況如圖2所示，從圖中可以看出，血液透析患者死亡風險等級指數越高，血液透析患者死亡人數越多。由此可知，血液透析患者死亡風險等級指數具有一定的準確性，并且在血液透析患者死亡風險等級評估中具有一定的應用價值。

3 結語

本文針對血液透析患者死亡率一直保持較高水平的問題，提出新的死亡風險預測模型，并對血液透析患者死亡風險等級進行了量化研究。首先說明數據來源，然后對血液透析患者進行了死亡風險預測，并用ROC曲線驗證。結果表明，該預測模型的預測能力和準確率較高，最后引入哈佛癌癥風險指數法對血液透析患者死亡風險等級量化，按照不同風險等級對患者進行等級劃分。為了評估血液透析患者死亡風險指數的預測能力，對275例樣本進行驗證。結果表明，死亡風險等級指數越高，血液透析患者死亡人數越多。由此可見，本文設計的血液透析患者死亡風險等級指數具有一定的準確性，并在血液透析患者死亡風險等級評估中具有一定的應用價值。

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（責任編輯：江 艷）