合并認知功能障礙的腦小血管病老年患者血同型半胱氨酸及炎癥介質(zhì)水平的改變及意義

郁潔，王濱，洪侃，王卓，張云云，張炳山，王卓奕

(無錫市人民醫(yī)院，1.老年病科；2.神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214000)

腦血管疾病是臨床最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)是其中較為高發(fā)的一種。SVD的病變部位為腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)的出血性和缺血性的損害，常見病變血管為腦穿支小動脈、小靜脈及毛細血管[1]，主要的病理改變是直徑<500 μm的小動脈彌漫性硬化和直徑<150 μm的微動脈玻璃樣變，是以小卒中或腦微小出血等為臨床表現(xiàn)的疾病。雖然SVD引起患者死亡的概率不及腦梗死、腦出血等，但其可導致患者認知功能障礙[2]，SVD導致的認知功能損害是血管性認知功能障礙的主要亞型[3]。隨著我國人口老齡化進程的加快，SVD導致的血管性認知功能障礙老年患者的數(shù)量在不斷增多，導致患者生活質(zhì)量顯著下降，嚴重者可產(chǎn)生癡呆，給患者帶來極大的生理、心理負擔。SVD引發(fā)認知功能障礙的具體發(fā)病機制并不清楚，但通過對造成血管認知功能障礙的眾多血管因素積極治療卻無顯著療效。目前認為其與血管內(nèi)皮細胞受到促炎介質(zhì)、氧化應激損傷等有關(guān)[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，近年來研究表明高Hcy血癥是動脈粥樣硬化、腦血管病的一項獨立影響因素[5-6]。Hcy作用機制可能是對腦血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒性損傷，進一步影響血液凝固系統(tǒng)等導致缺血性腦血管疾病，最終導致血管性認知功能障礙；Hcy還可能經(jīng)過直接或間接的神經(jīng)毒性作用影響認知功能[6]。及早發(fā)現(xiàn)輕度認知功能障礙并給予有效干預可一定程度防止更為嚴重的認知功能障礙出現(xiàn)[7-8]。目前，國內(nèi)外SVD和Hcy患者認知功能障礙的相關(guān)研究尚不完善。本研究嘗試分析合并認知功能障礙的SVD患者外周血Hcy及炎癥介質(zhì)的改變及意義，以期為臨床中該類患者的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2015年1月至2016年12月因SVD收治在本院的86例老年患者一般資料。全部患者均經(jīng)過腦CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)存在多發(fā)腔隙性腦梗死、腦室周圍廣泛腦白質(zhì)病變及腦微出血等腦小血管病變證據(jù)。排除以下情況的患者：(1)除SVD外的其它顱內(nèi)器質(zhì)性病變；(2)合并活動性感染；(3)合并嚴重肝腎功能障礙或重要臟器功能障礙；(4)存在嚴重認知功能障礙影響交流及評估。每例患者均接受蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評估，并依據(jù)評估結(jié)果將患者分為觀察組(MoCA<23分，伴有認知功能障礙)及對照組(MoCA≥23分，認知功能正常)。共納入觀察組41例，對照組45例，觀察組患者MoCA評分顯著低于對照組[(20.1±1.9)vs.(24.8±0.9)；t=14.870，P<0.01)]。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 檢測及評估指標

(1)對比兩組患者血液學指標：所有患者均于清晨、空腹狀態(tài)下抽取外周血5 mL，取血清檢測指標：Hcy、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)。檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，檢測采用商品化試劑盒，購置于R&D公司(USA)；(2)分析觀察組患者MoCA與血液學陽性指標間的相關(guān)性；(3)分析血液學指標對SVD老年患者是否伴有認知功能障礙的鑒別診斷價值。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血液學指標比較

如表2所示，觀察組患者外周血Hcy水平顯著高于對照組患者(P<0.05)。兩組患者外周血IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者血液學指標比較

2.2 觀察組患者MoCA與血液學陽性指標間的相關(guān)性分析

如圖1所示，觀察組患者MoCA評分與Hcy水平均呈現(xiàn)顯著負相關(guān)關(guān)系(r=-0.647，P<0.05)。

2.3 Hcy對腦小血管病老年患者是否伴有認知功能障礙的鑒別診斷價值分析

如圖2所示，ROC曲線分析顯示，以17.65 μmol/L為截點值，Hcy診斷腦小血管病老年患者合并認知功能障礙的敏感性為75.61%，特異性為71.11%，曲線下面積為0.79。

3 討論

隨著我國人口老齡化進程加快，老年性癡呆患者數(shù)量顯著增加，這不但降低老年人生活質(zhì)量，而且增加了家庭、社會的負擔，甚至是導致老年人群死亡的主要原因之一。因此，早期預防及診治血管性癡呆具有重要價值，SVD的臨床表現(xiàn)通常首先為認知功能障礙，目前國內(nèi)外沒有相關(guān)證據(jù)解釋患者發(fā)生認知功能障礙的機制，并且不同研究尚存爭議[9]。SVD在病理學表現(xiàn)主要包括淀粉樣變性、出血及閉塞、纖維素樣變性等改變，在影像學上主要表現(xiàn)為腦血管周圍組織間隙增大或破裂出血、腦白質(zhì)損害、以及腔隙性腦梗死[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)年齡、高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙史等是SVD的危險因素[11]。雖然SVD的發(fā)病機制尚不完全明確，但與高齡、高血壓、代謝性疾病、微栓子形成及遺傳易感性密切相關(guān)[12-13]。隨著SVD患者病程的延長及病情加重，會出現(xiàn)程度不同的認知功能障礙，這是導致患者致殘及生活質(zhì)量低下的主要臨床表現(xiàn)之一[14]。腦小血管壁纖維化或異物沉積是常見的病理改變，而這些病理改變伴隨著血管內(nèi)皮細胞損傷、炎癥及氧化應激[15]。Hcy在外周血水平升高可導致血管內(nèi)皮細胞受損，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化并激活血小板進一步加重血管損傷；Hcy還可導致小動脈硬化是腔隙性腦梗死及腦萎縮的原因之一[16-17]。此外，腦小血管病變伴隨著小血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應，這是持續(xù)損傷血管內(nèi)皮細胞的重要原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者外周血Hcy水平顯著高于對照組，提示Hcy可能是SVD患者認知功能障礙的影響因素。Hcy是一種含硫氨基酸，是人體內(nèi)蛋氨酸在肝、腎等器官中經(jīng)過多個轉(zhuǎn)甲基反應后生成的代謝產(chǎn)物，不能直接從食物中獲取。Hcy在體內(nèi)主要有兩條代謝路徑：蛋氨酸循環(huán)和轉(zhuǎn)硫基途徑。既往有研究[17-18]報道Hcy水平的升高可能是認知功能障礙發(fā)生的機制，Hcy具有一定的神經(jīng)毒性，可對神經(jīng)元細胞及腦血管造成損傷。相關(guān)研究[19]也發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞功能失調(diào)在SVD的發(fā)病機制中起重要作用。這些研究闡述了Hcy對腦小血管的損害相關(guān)機制機制和認知功能障礙與腦小血管病變的關(guān)系。目前研究結(jié)果提示Hcy致內(nèi)皮細胞損傷的途徑及機制主要為以下5部分：(1)脂蛋白過氧化，Young等[20]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可經(jīng)過過氧化途徑修飾低密度脂蛋白，從而激活使血管內(nèi)皮細胞凋亡的自殺機制[21]；(2)自身氧化，Hcy通過脂質(zhì)過氧化將自身氧化為羥自由基、過氧化氫自由基等，使得膜蛋白及某些酶與內(nèi)皮細胞胞質(zhì)形成聚合物，導致內(nèi)皮細胞喪失生物活性；(3)細胞因子，Hcy可刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-a等導致細胞內(nèi)皮損傷；(4)Hcy直接抑制血管一氧化氮合酶活性；(5)激活N-甲基D-天冬氨酸受體，Hcy可通過激活N-甲基D-天冬氨酸受體，產(chǎn)生氧自由基和引起鈣超載，從而導致細胞外毒物借助興奮性毒性受體途徑及細胞凋亡途徑損害細胞內(nèi)皮[22]。Hcy對血管內(nèi)皮的損傷機制可以通過以上途徑使內(nèi)皮損傷，血管壁通透性增加，血腦屏障破壞[23-24]。此外，Hcy對腦組織神經(jīng)的毒性作用也可能是導致患者認知功能障礙的原因之一。高Hcy血癥能能夠增加神經(jīng)元對興奮性有害物質(zhì)的敏感性，其具體機制是由于Hcy可產(chǎn)生氧自由基和引起鈣超載。神經(jīng)細胞由于Hcy導致細胞外毒物借助興奮性毒性受體途徑及細胞凋亡途徑損害細胞內(nèi)皮。本文進一步采用相關(guān)性分析證實，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分與Hcy水平呈現(xiàn)顯著負相關(guān)。MoCA是評估認知功能障礙的經(jīng)典量表，內(nèi)容包括抽象思維能力、命名、語言、定向力、空間執(zhí)行能力等7項內(nèi)容，其評分越低提示認知功能障礙越嚴重。Ravaglia[25]和Tay等[26]研究表明高水平的Hcy與MoCA評分呈顯著的負相關(guān)，本研究數(shù)據(jù)也證實了這一結(jié)果，同時也解釋了Hcy可能參與了患者腦認知功能的損傷相關(guān)機制的闡述。另外，本文采用ROC分析顯示以17.65 μmol/L為截點值，Hcy診斷腦小血管病老年患者合并認知功能障礙的敏感性為75.61%，特異性為71.11%，曲線下面積為0.79。這一組數(shù)據(jù)為臨床輔助判斷腦小血管病老年患者是否合并認知功能障礙提供了參考，但由于樣本量有限所得具體截點值尚需更大樣本量的研究以矯正。

綜上，合并認知功能障礙的腦小血管病老年患者外周血Hcy水平顯著升高，并且與MoCA評分呈顯著的負相關(guān)。Hcy水平可能對是患者發(fā)生SVD的危險因素，其升高程度與認知功能障礙程度相關(guān)并對認知功能障礙具有一定輔助診斷價值。但受限于本研究的樣本數(shù)量，其影響Hcy水平相關(guān)因素及其他SVD患者合并認知功能障礙的其他影響因素及其相互作用尚未做詳細闡述，仍需不斷深入研究。