高血壓對(duì)阿爾茨海默病患者血漿可溶性CD40及配體水平的影響

師仰宏，霍艷艷

(榆林市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)主要特征為認(rèn)知功能降低，神經(jīng)進(jìn)行性退化，又稱(chēng)之為“老年癡呆癥”，除了影響患者生活質(zhì)量外，還給其家庭、社會(huì)造成壓力。AD發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)可溶性CD(soluble CD40,sCD40)及其配體(sCD40 ligand,sCD40L)可能參與AD發(fā)病。臨床上高血壓為AD發(fā)病高危因素，可加重患者認(rèn)知功能障礙。相關(guān)文獻(xiàn)[1-2]發(fā)現(xiàn)，CD40可能是高血壓等心血管疾病發(fā)病標(biāo)志物。對(duì)此筆者提出問(wèn)題：高血壓是否影響AD患者血漿sCD40及其配體水平。目前關(guān)于該問(wèn)題的研究國(guó)內(nèi)尚未涉及，基于此，本研究通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)探討高血壓對(duì)AD患者血漿sCD40、sCD40L水平的影響，以為臨床AD治療提供重要參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

伴高血壓的AD、不伴高血壓的AD患者均來(lái)源于榆林市第一醫(yī)院2014年1月至2016年6月就診的AD患者，分別計(jì)為高血壓組(n=40)、非高血壓組(n=45)，均符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)中AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓判斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織修訂標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。選擇同期40名健康體檢正常人為對(duì)照組，性別、年齡、文化層次方面與高血壓組、非高血壓組匹配，認(rèn)知功能正常。均排除自身免疫性疾病、有抗精神病藥物使用史、近期感染史、其他引發(fā)認(rèn)知障礙疾病等人群。

1.2 方法

1.2.1 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)測(cè)定 1名專(zhuān)業(yè)人員(經(jīng)培訓(xùn)、考核合格)對(duì)3組人群行MMSE評(píng)分，主要包括定向力、語(yǔ)言、注意與計(jì)算等內(nèi)容，共30分。根據(jù)患者文化程度相應(yīng)的判斷，對(duì)文盲來(lái)說(shuō)，<17分提示癡呆；對(duì)小學(xué)來(lái)說(shuō)，<20分提示癡呆；對(duì)初中及以上來(lái)說(shuō)，<24分考慮為癡呆。MMSE評(píng)分27～30分提示正常，24～27分考慮輕度認(rèn)知損傷，分?jǐn)?shù)越低提示認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重。

1.2.2 血漿sCD40、sCD40L檢測(cè) 清晨空腹抽取3組對(duì)象外周靜脈血2 mL，保存在EDTA抗凝試管中，4 ℃環(huán)境中常規(guī)離心，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間15 min，通過(guò)聚乙烯管分裝血漿，保存在-80 ℃冰箱中。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血漿sCD40、sCD40L水平，相關(guān)試劑盒由上海研謹(jǐn)生物科技有限公司生產(chǎn)，依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.3 人口學(xué)特征 對(duì)所有對(duì)象進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，包括對(duì)象性別、年齡、受教育年限、吸煙(吸煙史超過(guò)5年，≥5支/d)、飲酒(飲酒史至少5年，或14 d內(nèi)飲酒量大，乙醇量≥80 g/d)、生化指標(biāo)(如糖化血紅蛋白即HbAlc、總膽固醇即TC、SBP、DBP)等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征資料比較

3組研究對(duì)象中，各組人口學(xué)特征(性別、年齡、受教育年限、飲酒、吸煙、HbAlc、TC水平)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另外高血壓組SBP、DBP水平均明顯高于非高血壓組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 MMSE評(píng)分比較

高血壓組、非高血壓組MMSE評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；高血壓組患者M(jìn)MSE評(píng)分明顯低于非高血壓組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 各組患者血漿sCD40、sCD40L水平比較

高血壓組、非高血壓組血漿sCD40、sCD40L水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.50)；高血壓組患者血漿sCD40、sCD40L水平均明顯高于非高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 各組人口學(xué)特征資料比較

*P<0.05，與非高血壓組和對(duì)照組比較。

表2 3組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較分)

*P<0.05，與對(duì)照組比較；#P<0.05，與非高血壓組比較。

表3 各組患者血漿sCD40、sCD40L水平比較

*P<0.05與對(duì)照組比較；#P<0.05，與非高血壓組比較。

2.4 患者M(jìn)MSE評(píng)分與血漿sCD40、sCD40L的關(guān)系

Spearman相關(guān)性分析顯示高血壓組、非高血壓組AD患者M(jìn)MSE評(píng)分均與血漿sCD40、sCD40L水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 患者M(jìn)MSE評(píng)分與血漿sCD40、sCD40L相關(guān)性分析(r值)

*P<0.05，兩因素相關(guān)性分析。

3 討論

我國(guó)AD發(fā)病率高，占全球患者25%左右，且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，近年來(lái)AD已成為老年人群死亡高危疾病之一。目前AD發(fā)病機(jī)制尚不明確，但其典型病理特點(diǎn)為大腦中Aβ淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元丟失等，對(duì)此多學(xué)者認(rèn)為AD發(fā)病可能與大腦中免疫失衡、炎癥反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，引發(fā)系列認(rèn)知障礙癥狀。CD40作為1個(gè)腫瘤壞死因子受體超家族成員，對(duì)單核細(xì)胞等多種細(xì)胞表達(dá)。CD40L屬于CD40配體，對(duì)血小板、活化CD4+T細(xì)胞等表達(dá)，在滿(mǎn)足相關(guān)條件情況下，CD40L能和CD40結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。Scd40L主要由膜型CD40L水解形成，血漿中大多數(shù)sCD40L源于活化之血小板。近年來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等相關(guān)中樞神經(jīng)細(xì)胞中CD40有所不同程度的表達(dá)，其中小膠質(zhì)細(xì)胞除了發(fā)揮腦組織中巨噬細(xì)胞作用外，還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫效應(yīng)細(xì)胞。AD患者通常會(huì)出現(xiàn)不同程度血腦屏障破壞現(xiàn)象，導(dǎo)致外周血T淋巴細(xì)胞經(jīng)此至腦組織，協(xié)同小膠質(zhì)細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，其中CD40及其配體發(fā)揮重要作用[3]。

王寶萍[4]認(rèn)為CD40及其配體CD40L可能參與AD發(fā)病過(guò)程，可能與其影響大腦中Aβ淀粉樣蛋白產(chǎn)生等有關(guān)。體外試驗(yàn)表明CD40及其配體CD40L協(xié)同可促Aβ誘導(dǎo)之膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放相關(guān)炎癥因子等以損傷神經(jīng)元，同時(shí)影響膠質(zhì)細(xì)胞免疫應(yīng)答功能，最終加重炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)AD發(fā)生[5]。李玲等[6]研究表明AD患者中血漿sCD40及其配體sCD40L顯著上升，認(rèn)為CD40-CD40L信號(hào)可能參與AD發(fā)病過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，相比健康正常人群，AD患者血漿sCD40、sCD40L水平顯著高，提示血漿sCD40、sCD40L水平可能參與AD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。同時(shí)，本研究顯示AD患者M(jìn)MSE評(píng)分均與血漿sCD40、sCD40L水平負(fù)相關(guān)，提示血漿sCD40、sCD40L水平可能對(duì)AD患者認(rèn)知損害程度反映，分析其原因：CD40-CD40L通路產(chǎn)生后病人大腦中Aβ淀粉樣蛋白增多，磷酸化Tau蛋白隨之上升，增強(qiáng)神經(jīng)元毒性，加重突觸損傷，進(jìn)而進(jìn)一步加重患者認(rèn)知功能損害。本研究結(jié)果與李玲等結(jié)果不相符，這可能與樣本例數(shù)不同、病人來(lái)源差異等有關(guān)。相關(guān)研究[7]發(fā)現(xiàn)血清可溶性Fas及其配體水平與AD患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究未對(duì)AD不同程度患者血漿sCD40、sCD40L水平比較分析，與本研究樣本例數(shù)少有關(guān)，有待日后通過(guò)大樣本量進(jìn)一步研究。

相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道稱(chēng)，高血壓是輕度認(rèn)知損害發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而CD40-CD40L被認(rèn)為是高血壓等心血管疾病發(fā)生早期檢測(cè)指標(biāo)[10-11]。目前尚未有關(guān)于高血壓對(duì)AD患者血漿sCD40及其配體sCD40L影響的相關(guān)報(bào)道，本研究通過(guò)比較伴高血壓AD、非高血壓AD患者及健康人群MMSE評(píng)分、血漿sCD40、sCD40L水平，以為臨床AD治療提供依據(jù)。結(jié)果顯示伴高血壓AD患者M(jìn)MSE評(píng)分比非高血壓AD患者、健康正常人群均顯著低，血漿sCD40、sCD40L水平顯著高，提示高血壓進(jìn)一步加重AD患者認(rèn)知功能損害，血漿sCD40、sCD40L水平異常升高更顯著。分析其原因：AD、高血壓均被認(rèn)為與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而CD40-CD40L作為炎癥發(fā)生過(guò)程中信息通路之一，主要分布在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)上游，對(duì)多種炎癥反應(yīng)有一定的調(diào)節(jié)作用，被認(rèn)為是炎癥發(fā)生的關(guān)鍵步驟[12]，高血壓伴AD炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，進(jìn)而血漿sCD40、sCD40L水平顯著更高。另外本研究結(jié)果顯著高血壓伴AD患者M(jìn)MSE評(píng)分與血漿sCD40、sCD40L水平相關(guān)程度比非高血壓AD患者大。由于目前關(guān)于高血壓與AD患者血漿sCD40、sCD40L水平報(bào)道少，加上本研究樣本例數(shù)少，未對(duì)高血壓不同程度或病程等影響血漿sCD40、sCD40L水平與否分析，有待日后深入研究證實(shí)。

綜上所述，高血壓進(jìn)一步導(dǎo)致AD患者血漿sCD40、sCD40L水平異常上升，且MMSE評(píng)分與血漿sCD40、sCD40L水平相關(guān)。