血府逐瘀膠囊干預阿司匹林抵抗的臨床觀察及機制探討

薛 鑄 丁有欽 胡志兵 谷宏勤 吳 輝 吳 楠 楊 烈

1. 廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東廣州 510620；2. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510600

近年來心腦血管疾病發(fā)病率越來越高，在治療過程中通常選用阿司匹林進行預防和治療，目的是減少各種不良事件的發(fā)生率[1]。隨著研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在長期服用阿司匹林治療并不能減少血小板聚集并有效預防各種血栓栓塞事件的發(fā)生，臨床上將這種現(xiàn)象稱之為阿司匹林抵抗（AR）。對于這一現(xiàn)象的治療，不斷有新的方法被提出，如中藥制劑、新型藥物、加大劑量、聯(lián)合用藥等，本文選用中藥活血化瘀名方- 血府逐瘀膠囊來探討其改善阿司匹林抵抗的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008 年1 月～ 2013 年8 月門診與住院患者并長期服用阿司匹林（100mg/ 日）4 周以上，通過檢測花生四烯酸（AA）誘導的血小板聚集率≥ 20%、二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率≥ 70% 判定為阿司匹林抵抗的患者87 例。入選標準：經檢驗確診為阿司匹林抵抗者；已戒煙兩年以上或非吸煙者；無家族或個人出血史傾向；血小板計數(shù)100 ～ 400×109/L；無骨髓增生異常綜合癥史；近1 個月內無較大外科手術史；服用阿司匹林75 ～ 100mg/d 有半年以上；入選前10 天內未服用過噻氯匹啶（TP）或其他抗血栓藥，如華法林鈉、維生素K、川芎嗪、雙嘧達莫、低分子肝素等藥物；排除標準：有明顯心功能不全肝腎功能異常、活動期消化性潰瘍、胃腸道反應嚴重者；過敏體質及服用其他抗炎鎮(zhèn)痛類藥物( 非甾體類抗炎藥)者；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向、血小板計數(shù)＞ 450×109/L 或＜ 100×109/L、血紅蛋白＜ 90g/L 的患者; 近4 周內有外傷和內臟手術史( 包括活體組織檢查) 的患者；依從性較差者和參加其他臨床試驗者。

1.2 分組

隨機分為三組，阿司匹林大劑量組27 例：男15 例，女 12 例，年齡 50 ～ 82 歲，平均（65.0±7.2）歲，其中高血壓18 例，糖尿病13 例，冠心病（穩(wěn)定型心絞痛）10 例；血府逐瘀膠囊組30 例：男16 例，女 14 例，年齡 50 ～ 80 歲，平均（66.3±6.7）歲，其中高血壓21 例，糖尿病15 例，冠心病（穩(wěn)定型心絞痛）9 例；阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組30 例：男15例，女 15 例，年齡 51 ～ 82 歲，平均（63.63±7.03）歲，其中高血壓20 例，糖尿病15 例，冠心病（穩(wěn)定型心絞痛）14 例。各組間性別、年齡、病情之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

1.3 治療方法

阿司匹林大劑量組：口服拜阿司匹林（拜耳制藥，J20080078）300mg，qd；血府逐瘀膠囊組：血府逐瘀膠囊（天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，Z12020223）6 粒，bid；阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組：拜阿司匹林，100mg qd、血府逐瘀膠囊6 粒，bid。所有研究對象維持基礎降壓、降糖、抗心絞痛、降脂等治療。各組連續(xù)用藥4 周。

1.4 觀察指標

觀察治療前后各項指標，用二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）作誘導劑，利用血小板聚集儀、采用比濁法檢測每個患者的血小板聚集率（PAG）；利用全自動生化分析儀、采用比濁法檢測高敏C 反應蛋白；利用放射免疫法來測定血栓素B2（TXB2）和 6- 酮 - 前列腺素 PGF1α（6-Keto- PGF1α）（試劑盒有北京北方生物科技技術研究所提供）及比值。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究數(shù)據(jù)用SPSS17.0 統(tǒng)計學軟件處理。計量資料以（x±s）表示，治療前后組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組血小板聚集率的水平變化比較

各組治療前血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），有可比性。治療4 周后，各組治療前后數(shù)值差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；治療后組間比較，阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組均優(yōu)于阿司匹林大劑量組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 各組血小板聚集率的數(shù)值比較（± s，%）

表1 各組血小板聚集率的數(shù)值比較（± s，%）

注：治療后兩組之間相同指標間的比較□P ＜ 0.05

組別 AA誘導 ADP誘導阿司匹林大劑量組 治療前 28.28±3.64 82.95 ±11.13治療后 25.76±3.76□ 77.01 ±9.83□t 3.48 4.31 P 0.002 0.000血府逐瘀膠囊組 治療前 27.08±3.86 83.04 ±10.02治療后 24.23±3.83 75.93±8.35 t 4.23 4.84 P 0.000 0.000阿司匹林+血府逐瘀膠囊組 治療前 26.86±3.5 83.10±9.52治療后 23.57±4.1□ 72.18±7.57□t 9.09 7.05 P 0.000 0.000

2.2 各組TXB2、6-Keto- PGF1α及TXB2/6-Keto-PGF1α、Hs-CRP的水平變化比較

各組治療前血清各項指標之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。治療4 周后，各組治療前后血清TXB2、TXB2/6-Keto- PGF1α、Hs-CRP 數(shù)值差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；血清 6-Keto- PGF1α變化，三組治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；治療后組間比較，阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組在降低血清TXB2、Hs-CRP 上優(yōu)于阿司匹林大劑量組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），而血清6-Keto-PGF1α及 TXB2/6-Keto-PGF1α各組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 各組TXB2、6-Keto-PGF1α及TXB2/6-Keto-PGF1α、Hs-CRP數(shù)值比較

2.3 不良反應

用藥過程中，阿司匹林大劑量組出現(xiàn)輕微牙齦出血2 例（7.4%），上腹部不適（如反酸、腹脹）5 例（18.52%）；血府逐瘀膠囊組出現(xiàn)上腹部不適1 例（3.3%）；阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組出現(xiàn)上腹部不適2 例（6.67%）。血府逐瘀膠囊組及阿司匹林常規(guī)劑量加血府逐瘀膠囊組不良反應發(fā)生率顯著低于阿司匹林大劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.235，5.214，P＜ 0.05）。采取相應的治療后，所有不良反應癥狀均得到控制。

3 討論

阿司匹林作為抗血小板的一線藥物，被廣泛用于心腦血管疾病的一級、二級預防。正常情況下阿司匹林主要通過脂肪酸環(huán)氧酶-1（COX-1）活性部位的絲氨酸被不可逆地乙酰化，阻止花生四烯酸結合其乙酰化位點，抑制血栓素A2（TXA2）合成，從而產生抗血小板聚集作用。TXA2作為一種血小板聚集、血管收縮劑，而前列腺素I2（PGI2）則具有血小板抑制和血管擴張的作用，生理狀態(tài)下，TXA2/PGI2二者維持動態(tài)平衡共同調節(jié)血管張力，保持血液流變學正常。若這種狀態(tài)出現(xiàn)異常則易致血栓的形成[2]。然而二者的穩(wěn)定性差，TXB2與6-Keto-PGF1α作為 TXA2、PGI2穩(wěn)定的代謝產物，即方便檢測，也能更好的反應出血小板和血管內膜損傷程度。測量血中 TXB2、6-Keto-PGF1α含量可間接了解血液血栓前狀態(tài)，當兩者失衡或比例失調，則會導致動脈粥樣硬化，出現(xiàn)患者血液處于高度濃、聚、粘、凝等狀態(tài)[3]。

阿司匹林血小板抵抗（AR）的作用機制目前沒有很明確的結論，從研究來看，造成阿司匹林血小板抵抗的原因大致有以下幾點：（1）劑量不足；（2）單核苷酸多態(tài)性；（3）環(huán)氧化酶(COX) 的影響：阿司匹林對COX-2 的抑制作用弱于COX-1 的抑制作用，COX-2 稍有增加，阿司匹林則不能完全抑制血栓素生成[4]。而動脈粥樣硬化、炎癥等狀態(tài)下，COX-2 的上調從而造成了TXA2增多是導致AR的原因[5]。

動脈粥樣硬化是動脈的一種慢性炎性反應性疾病，C 反應蛋白作為炎癥介質參與人類早期動脈粥樣硬化形成， Hs-CRP 是根據(jù)檢測靈敏度和準確度更高的方法而命名的CRP，即檢測CRP 微小變化。Hs-CRP 不僅是炎性反應的標志物和炎性反應的重要參與者，也是預測心腦血管疾病危險性的強有力指標。

血府逐瘀膠囊源于清代著名醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯》，具有活血化瘀而不傷血，行氣止痛而不耗氣的作用。本方由桃仁、紅花、當歸、川芎、赤芍、生地、柴胡、枳殼、牛膝、桔梗、甘草組成。其中桃仁、紅花、川芎、赤芍活血化瘀，配合當歸、生地活血養(yǎng)血，使瘀去而不傷血；柴胡、枳殼疏肝理氣，使氣行血亦行；牛膝破血通絡，引瘀血下行；桔梗載藥上行，開胸膈滯氣；甘草緩急，調和諸藥。全方具有活血化瘀、行氣止痛的功效，是當代中醫(yī)學行氣活血的代表方。現(xiàn)代醫(yī)學研究顯示，桃仁水提物[6]、紅花水煎劑及有效成分紅花黃色素[7-8]、當歸水煎液及當歸提取物[9-10]、川芎的有效成分[11-12]、赤芍提取物[13]、枳殼中的成分川陳皮素[14]、柴胡皂苷a[15]等都具有對ADP、或AA 誘導的血小板聚集均有顯著抑制作用; 紅花黃色素[16]可使冠心病患者Hs-CRP 的水平顯著降低。

本研究結果顯示：血府逐瘀膠囊單獨運用或聯(lián)合拜阿司匹林運用均能降低由AA、ADP 誘導的血小板聚集率，可能的機制的探討上，血府逐瘀膠囊單獨運用或聯(lián)合拜阿司匹林運用，能降低TXB2、TXB2/6-Keto-PGF1α、Hs-CRP 的數(shù)值，其中聯(lián)合用藥可升高6-Keto-PGF1α，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。說明血府逐瘀膠囊具有通過降低TXB2，升高6-Keto-PGF1α，降低 TXB2/6-Keto-PGF1α、降低 Hs-CRP 的作用，實現(xiàn)降低血小板聚集率、改善阿司匹林抵抗現(xiàn)象的作用。血府逐瘀膠囊組和大劑量阿司匹林組效果相當，但血府逐瘀膠囊組不良反應少。血府逐瘀膠囊加阿司匹林常規(guī)劑量組的效果明顯優(yōu)于其他各組，可能意味著聯(lián)合用藥更優(yōu)。雖各組在臨床上均使用了他汀制劑在一定程度上影響了降低Hs-CRP 的效果，但血府逐瘀膠囊總體療效值得臨床推廣應用。