阿瑞匹坦在預防肺癌含鉑化療方案所致化療相關性惡心嘔吐的療效研究

王 濤 黃迪澤 徐 丹 陳建鵬

上海市中大腫瘤醫院腫瘤科，上海 200080

目前臨床治療腫瘤疾病，化療方式仍然具有重要作用。使用化療藥物治療，雖然可得到一定療效，但大約有75% 的化療藥物會引發患者惡心、嘔吐等癥狀[1-2]，甚至讓腫瘤患者終止治療。化療所引發的不良反應中較為常見的一種則為惡心嘔吐。化療相關性惡心嘔吐（CINV）往往會導致患者中斷治療，進而耽誤治療時機[3-4]。以往多給予糖皮質激素和受體拮抗劑治療，雖有起色，但仍有部分患者癥狀無法得到控制，尤其是接受順鉑類化療藥物治療的患者。本研究納入80 例患者分組討論阿瑞匹坦藥物治療CINV 的療效，現報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

隨機抽取我院2015 年9 月～ 2017 年10 月期間收治的80 例肺癌含鉑化療而引發的CINV 患者，根據其治療方案分對照組（40 例，地塞米松+ 托烷司瓊治療）和研究組（40 例，阿瑞匹坦+ 地塞米松+托烷司瓊治療）。研究組男21 例，女19 例，年齡23～ 67 歲，平均（48.5±1.1）歲，18 例飲酒，化療方案：18 例含順鉑三藥，22 例含順鉑雙藥；對照組男22例，女 18 例，年齡 24 ～ 68 歲，平均（48.6±1.2）歲，17 例飲酒，化療方案：17 例含順鉑三藥，23 例含順鉑雙藥。兩組患者基本資料比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

入選標準：（1）患者年齡均＞ 18 歲；（2）此次化療治療前均未接受化療；（3）ECOG 體力評分為0 ～ 3 級；（4）預計含鉑化療時間＞ 2 周；（5）患者均知曉此次診治方案，并自愿簽字確認；（6）研究方案經醫院倫理會批準后實施。

排除標準：（1）已發生其他并發癥者，如白細胞降低、血小板降低等；（2）合并其他引發惡心嘔吐的疾病，如低鈣血癥、腸梗阻、中樞神經系統轉移等；（3）現接苯二氮類等藥物治療者；（4）中途因故退出治療者；（5）精神、智力障礙者；（6）不具有自主閱讀和理解能力者。

1.2 方法

研究組接受阿瑞匹坦+ 地塞米松+5-HT3受體拮抗劑治療，化療前1h 患者需口服阿瑞匹 坦（Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd，H20150377）125mg，化療第 2、第 3 天口服阿瑞匹坦80mg，第1 ～ 6 天，靜脈推注托烷司瓊（康普藥業股份有限公司，H20080779）5mg，開始化療前0.5h、化療第2 ～ 6天時各用藥1 次。開始化療前0.5h 口服地塞米松藥物（四川泰華堂制藥有限公司，H51020647）12mg，第 2 ～ 4 天各口服 8mg。對照組接受地塞米松+5-HT3 受體拮抗劑治療，給藥方案和研究組地塞米松、5-HT3 受體拮抗劑一致。

1.3 指標判定

治療后按照NCI-CTC v3.0 標準判定CINV 治療療效[5]，顯效：化療后，患者無嘔吐、惡心等癥狀，并且不需接受相應解救治療；有效：化療后，患者偶爾存在嘔吐、惡心癥狀，發作次數低于3 次/d，且無需給予相應解救措施進行干預；無效；未達到以上標準，嘔吐、惡心癥狀頻繁，需給予相應干預措施。

治療中需記錄其不良反應發生狀況，如失眠、疲乏無力、腹瀉、肝酶異常、便秘等，并比較。

用嘔吐生活功能指數量表（FLIE 量表）測定其治療前后生活質量，包含與朋友或家人共處意愿、享受飲料、享受美食、簡單的家庭維修或做飯、休閑或娛樂活動等方面，共18 個問題，用數字刻度1 分（無能力完成）～ 7 分（可很好的完成）表示其結果，分值為18 ～ 126 分，評分越高則證實其生活質量越良好。

記錄其首次嘔吐時間（開始治療時至首次發生嘔吐的時間），并比較。

1.4 統計學方法

研究所得計量和計數資料均用統計學軟件（SPSS13.0 版本）分析，計量資料表示為（x±s），計數資料表示為[n（%）]，若P＜ 0.05 則判定結果存在統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療療效比較

研究組治療總療效90% 高于對照組72.50%，且P＜ 0.05。表明研究組所采用的阿瑞匹坦藥物可明顯改善肺癌患者化療期間發生的惡心嘔吐癥狀。見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療期間不良反應發生狀況比較

研究組不良反應總發生率15% 雖略高于對照組12.50%，但P＞ 0.05。表明治療肺癌化療而引發的惡心嘔吐癥狀，給予阿瑞匹坦藥物，在確保療效的基礎上，不會引發其他不良反應，用藥安全可靠。見表2。

2.3 兩組患者治療前后FLIE評分比較

比較兩組患者FLIE 評分，治療前P＞ 0.05，治療后，研究組評分均高于對照組，且P＜ 0.05。見表3。

2.4 兩組患者首次發生嘔吐的時間比較

研究組首次嘔吐時間高于對照組，且P＜ 0.05，表明阿瑞匹坦藥物在預防化療相關性惡心嘔吐方面有應用價值。見表4。

表2 兩組患者治療期間不良反應發生狀況比較[n（%）]

表3 兩組患者治療前后FLIE評分比較（± s）

表3 兩組患者治療前后FLIE評分比較（± s）

組別 n 治療前與朋友或家人共處意愿 享受飲料 享受美食 簡單的家庭維修或做飯 休閑或娛樂活動研究組 40 56.84±1.23 57.41±2.01 49.56±1.32 48.75±1.24 50.45±2.36對照組 40 56.92±1.12 57.42±2.02 49.55±1.31 48.74±1.23 50.44±2.35 t 0.3042 0.0340 0.0340 0.0362 0.0189 P 0.7618 0.9730 0.9730 0.9712 0.9849組別 n 治療后與朋友或家人共處意愿 享受飲料 享受美食 簡單的家庭維修或做飯 休閑或娛樂活動研究組 40 109.12±1.11 100.11±1.26 110.21±1.24 108.74±2.13 107.56±2.11對照組 40 80.11±1.12 80.46±1.16 100.14±2.31 94.11±0.56 91.45±0.47 t 116.3545 72.5641 24.2920 42.0127 47.1333 P 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000

表4 兩組患者首次發生嘔吐的時間比較（± s，h）

表4 兩組患者首次發生嘔吐的時間比較（± s，h）

組別 n 首次嘔吐時間研究組 40 32.4±5.8對照組 40 17.6±1.3 t 15.7478 P 0.0000

3 討論

現全球范圍中較為常見的一種致死性腫瘤為肺癌，針對轉移性肺癌及局部晚期肺癌者，治療金標準為含鉑化療方案。按照新型治療指南，順鉑用量為≥ 50mg/m2，聯合化療屬于高致吐性化療方案，大約有90% 的患者會發生程度不同的CINV癥狀[6-7]。以往在治療CINV 癥狀上，多給予5-HT3受體拮抗劑+ 地塞米松進行治療，此為治療CINV癥狀的標準方式之一，大約80% 的CINV 患者可得到診治[8-9]，但仍然有一半的患者會出現遲發性嘔吐癥狀，控制效果不滿意。所以，含鉑類化療方式引發CINV 癥狀對肺癌患者化療過程中治療效果和生活質量均造成嚴重影響。所以，醫學界腫瘤學者和醫師正致力于尋找更為有效的止吐干預方案。近年來，將阿瑞匹坦藥物應用到CINV 疾病治療中，和5-HT3 受體拮抗劑等藥物聯合使用，可發揮協同功效[10-11]。

本研究中納入80 例CINV 患者分別接受治療，從治療療效、FLIE 評分等方面均證實了阿瑞匹坦藥物的治療優勢，療效突出，且P＜ 0.05。而從不良反應總發生率上來看，接受阿瑞匹坦藥物治療的患者不良反應總發生率15% 雖高于對照組12.50%，但P＞ 0.05。由此證實，阿瑞匹坦藥物在治療肺癌化療而引發的惡性嘔吐癥狀上，不僅可確保其治療療效，且給藥安全性也有一定保障。含鉑類化療所引發的嘔吐為雙向方式，即為遲發性嘔吐和急性嘔吐兩種。一般來說，急性嘔吐出現在給藥后幾分鐘至幾小時內[12-13]，且可在6h 內達到頂峰階段，此類嘔吐、惡心癥狀最為嚴重。而遲發性嘔吐多出現在化療后24h 內，持續時間長，嚴重影響患者生活質量和營養狀況。而急性嘔吐癥狀，現認為和5-HT3釋放存在較大關系，再次和釋放P 物質存在關系。遲發性CINV 則和釋放P 物質存在關系，再次和釋放5-HT3 存在關系。研究中表明，接受阿瑞匹坦藥物治療的研究，其首次惡心嘔吐時間比未接受阿瑞匹坦藥物治療的對照組，其時間有所延后，其作用不僅僅表現在延遲惡心嘔吐癥狀上，且可因此提升患者治療依從性。嘔吐機制的難抑制性和復雜性可加化療止吐難度，往往會發生預期性嘔吐、延遲性嘔吐、急性嘔吐等。而5-HT3 仍然為臨床治療化療因其的嘔吐和惡心的主要藥物之一，阿瑞匹坦則針對人體NK-1 和P 物質受體的高親和力和高選擇性的阻斷藥物。

5-HT3 類拮抗劑可阻斷受體與5-HT 結合，進而減少或抑制因5-HT 等而引發嘔吐等。P 物質為神經肽，主要分布在細神經纖維中[14-15]。刺激到神經后，P 物質則可在外周端末梢和中樞端部位釋放，和NK-1 受體結合并發揮其生理功效。P 物質主要和CINV 而引發的嘔吐存在關系，尤其是遲發性嘔吐。阿瑞匹坦為NK-1 高選擇性受體拮抗劑，對P物質有阻斷作用，進而和NK-1 結合，從中樞作用，對高致吐細胞毒性類藥物所造成的嘔吐、惡心發揮抑制功效。此外，此藥物為CYP3A4 底物，劑量依賴性低，或為中度。也為CYP2C9 誘導藥物。

在醫學經濟地位日益重要的今天，阿瑞匹坦藥物仍然不屬于醫保報銷范圍，價格較貴，部分患者負擔不了。而研究表明含鉑類化療方式所引發的CINV 癥狀接受常規的地塞米松聯合5-HT3 拮抗類藥物治療，仍然有72.50% 的患者可得到診治，因此治療過程中可遵循患者意愿給藥。綜上，建議臨床治療肺癌含鉑化療而造成的惡心嘔吐癥狀可在地塞米松聯合托烷司瓊治療基礎上，給予阿瑞匹坦藥物，止吐效果更好，且可確保給藥安全性，進而提升患者生活質量。