戴瓊海：腦科學融合人工智能，站上疾病防治新風口

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

追求國際前沿與滿足國家重大需求并不矛盾，研究者要么做別人想不到的事，要么做別人不能做的事，要么將一種研究做到極致。像外行一樣思考，像專家一樣實踐。

——戴瓊海

“人工智能已進入到包含腦科學在內的生物智能階段?！比涨?，中國工程院院士、清華大學自動化系教授及清華大學生命科學學院兼職教授戴瓊海以展示國際上第一個小鼠全腦的動態圖為發端，介紹了腦科學的發展對腦工作原理、腦疾病的防治、人工智能產業的發展的巨大推動作用，以及高分辨實時顯微成像在醫學領域中的實踐應用。

戴瓊海院士介紹，在清華大學聯合上海光技術共同開發的世界最大視場高速高分率顯示器上，可以看到腦整個結構以及小鼠聽到音樂神經環路的狀態，是世界上第一個動態全腦的圖，環路打通后將有能力解決人工智能環路的不確定性。

腦科學是什么？人類大腦重約3磅（1.4公斤），大腦有1011個神經元，每個神經元又包含103個分支，構成龐大精細的神經網絡，將全世界的計算機放在一起運行都無法逾越。人類的大腦一點都不比無窮宇宙簡單，可以說人類大腦的神經科學（Neuroscience）是人類科學最后的前沿陣地。認識腦的奧秘是對人類的終極挑戰，是開展腦疾病防治、腦認知、類人腦研究工作最重要的前提。

世界各國相繼制訂了各種不同的腦計劃，總體可歸納為兩個方面，一是探索腦科學的秘密，研制人類大腦成像技術的機制。利用功能核磁共振成像（fMRI）、近紅外光學成像（fNIRS）、功能經顱多普勒超聲（fTCD）等，統一展現大腦的結構和功能。主要任務是統計尚未掌握的大腦細胞類型，建立大腦的結構圖，發現顛覆性原理和機制（目前僅為假設）。二是提出新一代人工智能的理論與方法，建立從機器感知、機器學習到機器思維和機器決策的顛覆性模型和工作模式，對腦疾病和腦保護方面的工作起到積極作用。2013年4月2日，美國時任總統奧巴馬宣布啟動“通過推動創新型神經技術開展大腦研究”計劃。2013年10月，15個歐洲國家參與歐盟腦計劃。2014年日本科學家發起神經科學研究計劃。2016年2月澳大利亞腦聯盟正式成立。將腦認知功能的解析和技術平臺融為一體，認知障礙相關重大腦疾病診治和類腦計算與腦機智能技術為兩翼的“一體兩翼”布局。

腦科學發展最早也推動了人工智能發展。1958年，David Hubel、Torsten Wiesel發現了人腦視覺機理——即視覺系統的信息處理在可視皮層是分級的，因此獲得1981年諾貝爾醫學獎。人腦視覺機理的發現，使計算機人工智能在40年后獲得突破性發展。仿照人類大腦由低層到高層逐層迭代、抽象的視覺信息處理機理，計算機專家建立了深度網絡模型。1999年腦科學和腦認知專家、美國麻省理工學院（MIT）人工智能實驗室Tomaso Poggio教授提出了H-MAX模型（受HUBILE和WIESEL啟發），并指導學生Demis Hassabis創建DeepMind，開發了著名的阿爾法狗（AlphaGo）、阿爾法零（AlphaGo Zero）；他還指導另一位學生Amnon Shashua創建了Mobileye，開發“視覺優先”自動駕駛汽車。2014年Tomaso Poggio教授創建以研究腦科學、腦認知的麻省理工學院大腦、心智和機器中心（CBMM），IBM 公司出資2.4億美元，研究團隊由信息科學家、生命科學家、腦科學病理科學家構成。2007年斯坦福大學Jay McClelland創建“心智、腦和計算中心”，研究腦科學領域的機理和機制。

□戴瓊海：人工智能已進入到包含腦科學在內的生物智能階段

人工智能的發展歷程

人工智能最早是由數學家應用符號主義，以知識表達和邏輯符號系統來模擬人類的智能，試圖對智能進行宏觀研究（Knowledge-driven）。1950～1960年符號主義以專家系統和知識工程為主流。1960～1970年符號主義陷入低谷，日本第五代計算機失敗。第二階段是1970～1980年，聯結主義得到蓬勃發展。1990～2015年聯接主義占據主導，同時模糊邏輯取得重大進展。聯接主義始于W.S.McCulloch和Pitts的先驅工作，直到目前的深度學習，是微觀意義上的探索（Data driven）。第三階段是2016年起始的生物智能，目標是探究腦科學的認知機理。人工智能或人類要進行決策和控制時，目前是從被動感知到決策與控制，首先是看得清，看得見，然后才能進行決策和部署。未來人類掌握腦科學機理后，可以發展為從主動認知到決策與控制。生物智能依賴于腦科學和心理學等學科的發現，將認知機理變為可計算的模型。

深度學習

人工智能（AI）最新突破的領域是深度學習，在醫療成像領域和智慧城市中發揮著重要作用。深度神經網絡主要包括深度卷積神經網絡、深度信念網絡、深度自動編碼器（2006年的突破性進展）。谷歌大腦人工智能團隊首席科學家Geoffrey Hinton、紐約大學AI研究者Y. LeCun、蒙特利爾大學計算機科學與運營研究部Y. Bengio，為深度學習領域的三大靈魂人物，其中最著名的是深度學習之父Geoffrey Hinton，他在2017年10月提出：“卷積神經網絡（CNN）的時代已經過去”。人工智能目前存在的問題是認知智能突破尚不明朗：人類認知機制尚不清晰，認知算法仍未突破，僅依靠工程學算法得不到更好的結果，難以突破認知智能。

IBM類腦芯片

1997年5月IBM研制超級計算機“深藍”戰勝國際象棋世界冠軍卡斯帕羅夫。研究“深藍”引出的智能計算知識，可應用到藥學工程等其他方面的挑戰中。2014年8月，IBM公布類人腦芯片TrueNorth，模仿人類大腦神經元結構，只有郵票大小、僅重幾克，卻集成了4096個內核，100萬個“神經元”、2.56億個“突觸”。TrueNerth相當于一臺超級計算機，通信效率極高，能耗大大降低，只有65毫瓦（手機電池夠用一個星期），能實時識別出用每秒30幀速度攝自斯坦福大學胡佛塔十字路口視頻中的人、自行車、公交車、卡車等，準確率達到80%。一臺筆記本編程完成同樣任務要慢100倍且能耗是TrueNorth芯片的1萬倍。當進行到下一步研究時TrueNorth團隊放棄了,他們發現，要設計實現人工神經網絡技術，需要從腦科學研究開始，學習新的學習機制和拓撲結構，即從腦科學到類腦計算再到人工智能。

類腦人工智能

人工智能取得的進展只是對腦工作原理的初步借鑒，未來機器智能研究需要和腦與神經科學、認知科學、心理學深度交叉融合。腦科學研究有助于在人工神經網絡技術中設計實現新的學習機制與拓撲結構，這將強有力地推動人工智能的進一步發展，并為人工智能的發展指明全新的方向。

2016年，美國先進研究計劃署（IARPA）啟動了皮質網絡機器智能（MICrONS計劃），被稱為阿波羅腦計劃。阿波羅腦計劃拿出一億美元經費，旨在反向設計1立方毫米大腦皮層中的所有神經回路，測量記錄10萬個神經元的活動和連接，分析其行為和工作模式，研究大腦計算方式，探索發現新的機理和現象，并用研究去找到大腦神經元的模型和機器神經元算法的相通之處。IARPA招募了3個研究團隊在開展工作，他們分別提出各自的5年研究規劃。哈佛大學生物學家及計算科學家David Cox（腦成像和腦機制探索）、卡耐基梅隆大學計算科學家Tai Sing Lee（人工智能機器學習）和貝勒醫學院Andreas Tolias（腦科學的生理病理）各自帶領一個團隊。皮層網絡機器智能計劃由神經科學與信息科學結合，通過介觀尺度皮層網絡功能觀測來推動人工智能發展。

2017年美國國立衛生研究院（NIH）發布BRAIN Initiative計劃，通過推動創新型神經技術開展大腦研究。哈佛大學6位科學家在1.5億美元的資助下將在5年內推動 BRAIN Initiative 研究計劃。研究目標是理解神經環路與行為的關系，解釋神經環路如何生成行為，大腦如何處理沖突的刺激，神經環路如何受到壓力、饑餓、孤獨的影響。項目采用斑馬魚腦熒光成像，用5年時間研究斑馬魚的神經動態結構。Florian Engert的研究方向是斑馬魚行為學研究，鈣體成像和神經環路重建。Jeff Lichtman的研究方向是神經元連接與突觸分析及神經編碼。Haim Sompolinsky的研究方向是大腦組織、動態、功能研究和大腦多尺度觀測。Sam Kunes的研究方向是神經系統發育與功能。同期我國也有一批科學家在進行斑馬魚的神經動態結構研究。

世界各國腦計劃中儀器先行

美國腦計劃是通過推動創新型神經技術開展大腦研究，其中有兩個方面的工作與影像學有關：一是儀器開發。開發操作神經回路的工具和大規模神經網絡記錄技術。二是通過分析探索，描述人類大腦成像技術的機制。這是腦科學“卡脖子”問題，腦科學發展慢主要是因為無法觀測大腦，其中儀器的局限是關鍵原因。只有在這兩方面工作的基礎上，才能了解神經細胞與個體行為之間的聯系，把神經科學實驗與理論、模型、統計學等進行整合；隨后通過數據處理，統計大腦細胞類型，建立大腦結構圖；同時為科學研究建立收集人類數據的機制，進行知識傳播與培訓。

目前迫切需要研發的領域是在體大視場高分辨動態成像，其對系統生物學研究至關重要，美國BRAIN、MICrONS、歐盟HBP等腦計劃均給予新型顯微成像儀器研制重點支持。例如，實時記錄大尺度神經網絡活動正是美國腦計劃BRAIN Initiative主要目標之一。

對比全球現有針對神經環路的成像儀器及技術指標發現，傳統顯微鏡低數據通量，難以同時實現寬視場和高分辨率的要求，比如光學顯微成像可觀測靜態細胞級結構網絡，一點點地移動著看，主要是觀測結構；功能核磁成像雖然可觀測動態腦區級功能活動，但分辨率較低，細胞級結構與功能成像無法統一。

大腦皮層神經元超過100億個，每個神經元又與約100～10000個其他神經元相連接。小鼠大腦直徑為1厘米，神經元胞體直徑僅10微米，迫切需要寬視場、多尺度、高分辨率連續觀測技術和儀器，而當前顯微在體神經影像成像的核心難題是——高分辨率和寬視場之間存在著固有矛盾。

如何實現細胞級結構與功能成像統一到一個框架下觀測全腦高分辨率的動態功能活動？前提是研制出具有高分辨率特征的光學成像，并能觀測動態寬場腦成像。神經科學中心目標之一是揭示神經環路圖譜。綜合2013年至2016年生命科學成像儀器進展發現，美國加州理工大學、麻省理工大學等機構在《自然》（Nature）系列雜志報道了介觀尺度成像技術，在視場和分辨率上有了一定的突破，揭示其所研制的亞厘米級視場顯微儀器可觀測小鼠等實驗動物的腦神經結構，但顯微技術仍受到低數據通量這一難以逾越的限制，無法獲得觀測對象的活體全腦高分辨率動態成像數據，從而無法了解小鼠全腦神經活動和神經環路整合機制。比如2013年加州理工學院研制出傅里葉域拼接視場：視場10×10mm2，分辨率0.78μm，成像速率180秒/幀，速度慢；2014年麻省理工學院建立動態光場顯微成像，視場0.7×0.7×0.2mm3,分辨率1.4μm，成像速率0.03秒/幀，視場小；2015年霍華德休斯醫學研究所建立Light Sheet成像，視場0.8×0.8×0.8mm3，分辨率 1.1μm，成像速率 0.5秒 /幀，視場小、速度慢；2016年7月北卡醫學院建立雙光子腦部成像，視場3.5mm×3.5mm,分辨率1.1μm，成像速率10秒/幀，速度慢。

通過分析指標需求和以上4所研究機構的新型成像儀器技術指標發現，新型成像儀器仍無法兼顧“寬視場、多尺度、高分辨率連續觀測”在體神經影像需求，無法進行介觀尺度下高分辨率信息的高速獲取。這一需求在光學上其實是個矛盾的問題。因為視場大，則分辨率低。如果觀測在體，則速度通量要下降。“看得大了，就看不清10微米尺度的神經元；看得細了，就看不全厘米尺度的小鼠全腦；看得慢了，就無法捕獲神經元間的動態信息收發過程。即使看得大了、細了，還需要把海量信息采集、記錄下來?！贝鳝偤＝忉尅?/p>

如何解決這些相互矛盾的問題，是研發寬視場、多尺度、高分辨率連續觀測新型成像儀器的前提和關鍵。戴瓊海教授用4年半的時間接受了這項挑戰并一舉解決了這一難題。2012年他動議國家自然科學基金重大儀器專項“腦科學機理與腦疾病”，2013年領銜正式申請這一重大儀器專項并獲得支持，開始研發以超寬、超分、超快和超深為目標的多維多尺度高分辨率計算攝像儀器。研制單位有清華大學、浙江大學和中國科學院上海光學精密機械研究所。驗證單位為解放軍第三軍醫大學、華中科技大學同濟醫學院和中國科學院上海生命科學研究院。后期加入的北京大學、北京師范大學和解放軍總醫院開展儀器分析和方法處理。

新型超寬視場高分辨率實時顯微成像儀器研制歷時4年，包含4000個零部件，輾轉15個光機工廠，2個電子工廠，研究出擁有完全自主產權的新型超寬視場高分辨率實時顯微成像儀器（Real-time Ultralarge-Scale imaging at High-resolution，RUSH），是目前全球視場最大、數據通量最高的光學顯微儀器。RUSH研制過程歷時一年半：2015年4月進行設計驗證，2015年11月構建平臺，2016年3月完成元件加工，2016年6月進行模塊匹配，2016年8月完成系統集成。技術指標：視場大小1cm×1.2cm（可觀測小鼠全腦），分辨率0.8μm，每幀圖像1.69億像素，成像幀率30 frames/s（首個達到動態實時特征），數據通量達到11.55GB/s，是目前世界上最大視場的高速高分辨光學顯微鏡，實現了兼顧“全局形態”和“細節特征”的多尺度觀測。

RUSH（Ⅱ）的目標視場為1cm×1.2cm（突破衍射極限限制），光學分辨率達到400納米（提升一倍），能實時觀測到神經元的軸突與樹突的信息傳遞；軸向分辨率5～7μm（提高近一倍）；單幀像素數6.7億像素（提高4倍）；每秒數據量50GB（超出萬兆網帶寬4倍）；存儲數據量10～100PB。這對研發團隊的挑戰主要有三方面：一是探索、研制多種高軸向分辨率的顯微成像系統；二是提升采集、存儲、計算系統能力；三是發現腦的原理與機制，揭示認知規律和生理性能。

多學科聯手，力促突破性的實驗進展

為實際探索RUSH儀器的應用情況，2017年1月起，戴瓊海教授團隊與生物科學家和臨床醫師合作，應用RUSH開展了一系列生物科學實驗,迄今已逾一年。神經血管耦合（NVC）功能復雜，影響因素較多，目前尚無公認的評價方法，缺乏大視場的高速高分辨高通量光學顯微成像數據。RUSH（Ⅱ）對大腦神經-血管耦合機制下結構信息與功能信息進行了統一觀測，實現清醒小鼠在氣流刺激胡須下的全腦結構-功能成像，通過功能信號和血管舒張的同時成像，幫助研究者探索腦區血管每個節點與周圍神經元的關系。

借用RUSH成像+深度學習技術，通過定位癌細胞、統計癌細胞、進行轉移灶和原發灶分類，完成腫瘤細胞的自動檢測與統計，有助于探索疾病機理。比如如果人腦腫瘤活檢出結果需較長時間，通過RUSH以人腦膠質瘤切片做三維成像，用時30毫秒就可以定位癌細胞，辨別是轉移灶還是原發灶。

開展CX3CR1-GFP小鼠全腦尺度的免疫細胞保護機理研究，免疫細胞遷移是癌癥細胞轉移的逆過程，RUSH可以觀測到遷徙免疫細胞的軌跡。研究中風引入前后小鼠全腦不同血管位置免疫細胞流量變化，揭示免疫病理反應，可以實現核磁共振無法做到的高分辨率觀測。另外，借助RUSH開展了癲癇病理研究，通過對鮮活人腦切片+鈣指示劑染色，進行癲癇患者病變組織癲癇波的研究，研究電極誘導下癲癇波的產生過程，揭示癲癇病理發生機制，從而為疾病防治找到新的手段提供幫助。

RUSH還對推動心臟生理、病理研究起到一定作用。實時觀測心肌鈣成像＞104心肌細胞，基于高通量成像的藥物篩選平臺，可加速藥物研制，開拓新領域。開發全自動數據處理算法，用于分析＞104個心肌細胞隨時間變化的規律，對篩選高通量心肌藥物起到重要作用。通過高通量腦藥物篩選＞104個神經元細胞實時鈣成像，探索神經信號傳遞規律。目標是推動人工智能跨越發展，建立大腦動態連接圖：研究結構網絡——靜態、基礎通信設施和功能網絡——動態、分級概率網絡。通過讓小鼠聽音樂、吃巧克力、喝不同的飲料來觀測其全腦反應。戴瓊海教授展示了一段小鼠全腦皮層、亞細胞級、結構功能的統一成像視頻，記錄了清醒小鼠在聽音樂時的全腦神經網絡活動：閃爍的鈣成像信號反映了單神經元活動和跨腦區的信息傳遞、變換信息。這是國際首次獲得音樂刺激下清醒小鼠全腦皮層神經網絡活動的高速成像。

這項已開展一年余的實驗研究也得到了很多國際同行和科學家的關注。2017年7月16日，諾貝爾物理學獎獲得者、美國第12任能源部長朱棣文教授在薛其坤校長陪同下參觀清華大學自動化系寬帶網實驗室（BBNC），對RUSH儀器項目產生了濃厚興趣，肯定了儀器的先進性，并對實驗結果表示震撼。

戴瓊海教授目前正在開展的工作是基于RUSH的神經環路觀測，揭示顛覆性機理。通過獲取清醒動物全腦結構功能實時成像數據，開展寬場高分辨實現情緒環路、思維環路協同神經網絡研究；借助高數據通量，推進神經網絡記憶、決策機制研究，從而推進人工智能的發展。2015年《科學》雜志（Science）一篇文獻報道，人類只需要極少的樣本就可以學習到新的概念，而機器學習算法通常需要數百個樣本才能達到同樣的性能。而同年《自然》雜志報道，隨著學習的過程，多個神經序列可從一個共同的前體序列的生長和分解中形成。記憶分為三個階段:長期記憶的形成與學習過程有關；人類采用注意力、重復、與過去的學習過程來對信息進行編碼；從神經學來看，大腦的海馬體中一直在重復進行編碼的工作。目前戴瓊海教授團隊正在就這些研究方向開展小鼠實驗，下一步將進入靈長類動物實驗階段，研究者們將通過建立5只獼猴動物模型，更好的揭示關于這些研究的方向性認識。

院士小傳

戴瓊海，中國工程院院士，清華大學自動化系教授，清華大學生命科學學院兼職教授。1999年至今在清華大學自動化系工作，研究領域為視頻處理及通信，光場與計算攝像學，多視圖三維重建與立體視頻，IPTV與無線視頻傳輸，合成視覺及其導航應用，壓縮感知與稀疏表示理論及應用，圖像（視頻）檢索及其挖掘。